El muro que rodea a las bacterias para protegerlas de ataques externos ha sido durante mucho tiempo un objetivo tentador para las terapias farmacológicas. De hecho, algunos de los antibióticos más confiables de la medicina moderna desarman a las bacterias dañinas al alterar las proteínas que construyen su armadura protectora.
Durante décadas, los científicos conocían una sola familia de proteínas para la fabricación de paredes. Luego, en 2016, un equipo de científicos de la Facultad de Medicina de Harvard descubrió que una familia de proteínas previamente insospechada que regulaba la división y la forma celular tenía una habilidad secreta: desarrollar bacteriasparedes
Ahora, en otro científico descrito por primera vez el 28 de marzo en Naturaleza los miembros del mismo equipo de investigación han revelado los bloques de construcción moleculares, y un punto débil estructural, de un miembro clave de esa familia.
"Nuestros últimos hallazgos revelan la estructura molecular de RodA e identifican puntos dirigibles donde los nuevos medicamentos antibacterianos podrían unirse y subvertir su trabajo", dijo el investigador principal del estudio Andrew Kruse, profesor asociado de química biológica y farmacología molecular en la Facultad de Medicina de Harvard.
La proteína recientemente perfilada, RodA, pertenece a una familia conocida colectivamente como proteínas SEDS, presente en casi todas las bacterias. La casi ubicuidad de SEDS hace que estas proteínas sean objetivos ideales para el desarrollo de antibióticos de amplio espectro para alterar su estructura y función,neutralizando efectivamente una gama de bacterias dañinas.
Un enlace débil
En su trabajo anterior, los científicos demostraron que RodA construye la pared celular al unir grandes moléculas de azúcar con grupos de aminoácidos. Una vez construida, la pared rodea la bacteria, manteniéndola estructuralmente intacta, mientras repele toxinas, drogas y virus.
Sin embargo, los últimos hallazgos van un paso más allá y señalan un posible vínculo débil en la composición de la proteína.
Específicamente, el perfil molecular de la proteína revela características estructurales que recuerdan a otras proteínas cuya arquitectura Kruse ha desmontado. Entre ellas, los receptores celulares para los neurotransmisores acetilcolina y adrenalina, que son exitosamente dirigidos por medicamentos que aumentan o detienen los niveles de estos nervios.químicos de señalización para tratar una variedad de afecciones, incluidas enfermedades cardíacas y respiratorias.
Una característica particular llamó la atención de los científicos: una cavidad en forma de bolsillo frente a la superficie externa de la proteína. El tamaño y la forma de la cavidad, junto con el hecho de que es accesible desde el exterior, la hacen particularmente atractivaobjetivo de la droga, dijeron los investigadores.
"Lo que nos entusiasma es que esta proteína tiene un bolsillo bastante discreto que parece que podría ser dirigida de manera fácil y efectiva con un medicamento que se une a ella e interfiere con la capacidad de la proteína para hacer su trabajo", dijo el co-senior del estudioautor David Rudner, profesor de microbiología e inmunobiología en la Facultad de Medicina de Harvard.
En un conjunto de experimentos, los investigadores alteraron la estructura de RodA en dos especies bacterianas: los representantes de los libros de texto de las dos clases amplias que conforman la mayoría de las bacterias que causan enfermedades. Una de ellas era Escherichia coli, que pertenece a una clasede organismos con una membrana de doble célula conocida como bacteria gramnegativa, llamada así debido a una reacción a la prueba de tinción utilizada en microbiología.La otra bacteria era Bacillus subtilis, un organismo de membrana única que pertenece a las llamadas bacterias grampositivas.
Cuando los investigadores indujeron alteraciones incluso leves en la estructura de la cavidad de RodA, la proteína perdió su capacidad para realizar su trabajo. Las células de E. coli y B. subtilis con estructura de RodA alterada se agrandaron rápidamente y se deformaron, eventualmente estallando y perdiendo su contenido.
"Un compuesto químico, un inhibidor, que se une a este bolsillo interferiría con la capacidad de la proteína para sintetizar y mantener la pared bacteriana", dijo la primera autora del estudio, Megan Sjodt, investigadora de la Facultad de Medicina de Harvard., en esencia, romper la pared, debilitar la célula y activar una cascada que eventualmente hace que muera "
Además, debido a que la proteína está altamente conservada en todas las especies bacterianas, el descubrimiento de un compuesto inhibidor significa que, al menos en teoría, un medicamento podría funcionar contra muchos tipos de bacterias dañinas.
"Esto resalta la belleza del descubrimiento científico súper básico", dijo el co-investigador Thomas Bernhardt, profesor de microbiología e inmunobiología en la Facultad de Medicina de Harvard. "Se llega al nivel más fundamental de cosas que se encuentran en todas las especies, ycuando algo funciona en uno de ellos, lo más probable es que funcione en todos los ámbitos "
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Materiales proporcionados por Escuela de Medicina de Harvard . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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