Los bioingenieros de la Universidad de Stanford han descubierto una forma de producir noscapina, un supresor de la tos no narcótico que ocurre naturalmente en las amapolas de opio, en la levadura de cerveza.
Los investigadores insertaron 25 genes extraños en el hongo unicelular para convertirlo en una fábrica eficiente para producir el medicamento. Muchos de los genes insertados provienen de la amapola, pero varios provienen de otras plantas e incluso de ratas. Todos esos geneseran recetas para enzimas: máquinas de proteínas que, trabajando juntas, pueden construir sustancias complejas a partir de materiales de partida simples.
Los investigadores también modificaron algunos de los genes de plantas, ratas y levaduras, así como el medio en el que prolifera la levadura, para ayudar a que todo funcione mejor juntos. El resultado fue una mejora de 18,000 veces en la producción de noscapina, en comparación con lo que podríase obtiene simplemente insertando los genes de la planta y la rata en la levadura.
"Esta es una tecnología que va a cambiar la forma en que fabricamos medicamentos esenciales", dijo Christina Smolke, PhD, profesora de bioingeniería.
Dijo que se necesitará una mejora adicional de cien veces para la viabilidad comercial, dijo, pero mucho de eso se puede lograr mediante la sustitución de biorreactores a gran escala por frascos de laboratorio simples.
Un artículo que describe la investigación se publicará en línea el 2 de abril en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias . Smolke es el autor principal. Yanran Li, PhD, un ex becario postdoctoral que ahora es profesor asistente de ingeniería química y ambiental en la Universidad de California-Irvine, y el erudito posdoctoral Sijin Li, PhD, comparten la autoría principal.
Promesa como medicamento contra el cáncer
La capacidad de supresión de la tos de Noscapine se descubrió en 1930. El medicamento se ha usado ampliamente desde la década de 1960 como medicamento para la tos en Asia, Europa y América del Sur, así como en Canadá, Australia y Sudáfrica. Los ensayos preclínicos indican potencial para la noscapinacomo un medicamento contra el cáncer con menos toxicidad para las células sanas que las quimioterapias disponibles actualmente.
Pero la única fuente viable de noscapina son las amapolas de opio. Muchas toneladas de noscapina se extraen anualmente de la planta, lo que lleva un año completo para madurar. Si bien la noscapina en sí misma es inofensiva, el potencial ilícito de las amapolas requiere controles costosos y regulaciones restrictivas.Las plantas se pueden cultivar legalmente solo en un área geográfica concentrada, la mitad de todas las amapolas producidas para noscapina se encuentran en Australia, y el resto se encuentra principalmente en India, Francia, Turquía y Hungría, lo que hace que la producción mundial de noscapina esté sujeta a eventos ambientales locales y a variacionescondiciones de suelo y nutrientes. Además, la noscapina natural debe estar completamente separada de numerosos compañeros moleculares, narcóticos y de otro tipo, que no ocurren en la levadura.
La levadura del grupo de bioingeniería de Smolke puede arrojar cantidades sustanciales de noscapina en tres o cuatro días. Los investigadores lograron este resultado al unir tres secciones separadas de la ruta de biosíntesis de noscapina en una sola cepa de levadura.
Inicialmente, la producción de noscapina fue escasa, dijo Smolke. "Tradicionalmente, hemos obtenido nuestros medicamentos del mundo natural, principalmente de las plantas. Pero las líneas de ensamblaje molecular de las plantas han evolucionado para optimizar la supervivencia de las plantas, no para producir"Cubos de una sustancia que los humanos queremos tener en nuestras manos", dijo. "Además, los estamos poniendo en nuestra cepa de levadura, que es césped extraño. Una célula de levadura y una célula de amapola tienen mucho en común, pero enalgunos aspectos son tan diferentes como la Tierra y Marte "
Cada enzima cataliza su propio conjunto limitado de reacciones químicas. Por lo tanto, la síntesis de productos químicos complejos requiere una línea completa de ensamblaje de diferentes enzimas que trabajan juntas, idealmente con cada enzima en la cadena de producción generando lo suficiente de su intermedio dadoproducto para mantener ocupado el siguiente. Al igual que con una cinta transportadora de fábrica, muy poca actividad, o demasiado, en cualquier punto puede atascar la línea. Las enzimas también necesitan suministros de energía, y algunas de ellas requieren la ayuda de moléculas adicionales quepuede abundar en el organismo del que provienen, pero no necesariamente en una célula de levadura.
Soldados en Marte
"Es como si estuviéramos agarrando a un par de docenas de soldados de diferentes unidades, desplegándolos en Marte y diciéndoles a cada uno de ellos: 'Ahora, no solo te estoy poniendo en Marte, sino que quiero que hagas un trabajo seriohecho aquí, y quiero que trabajes con estos otros soldados con los que no has trabajado antes, muchos de ellos totalmente desconocidos ", dijo Smolke." Buena suerte con eso. Los modificamos para mantenerlos en forma en este planetay para llevarnos mejor unos con otros, y empujamos la levadura para ayudar a estas enzimas a obtener los recursos que necesitan para hacer el trabajo ".
Eso implicaba, entre otras cosas, empalmar genes de ratas que dirigen la producción de dopamina, un intermediario clave en la síntesis de noscapina. La producción de dopamina en las plantas es poco conocida, pero debido a la importancia de la dopamina como un químico crucial en el sistema nervioso animal,Las enzimas responsables de su producción en mamíferos se han estudiado intensamente.
Los científicos utilizaron CRISPR, una herramienta de edición de genes, para alterar los genes insertados para que las enzimas que codificaron funcionen de manera más eficiente en medio de la acidez exótica, el carácter osmótico y la composición química de su nuevo hogar. También mejoraron la levaduraproducción de una sustancia química cuyos niveles habrían sido demasiado bajos para mantener una producción robusta de noscapina.
"Ya no estamos limitados a lo que la naturaleza puede hacer", dijo Smolke. "Estamos avanzando hacia una era en la que podemos tomar prestados los procesos de fabricación de medicamentos de la naturaleza y, usando ingeniería genética, construir fábricas vivas en miniatura que hagan lo quequerer."
La Oficina de Licencias Tecnológicas de Stanford tiene patentes pendientes sobre propiedad intelectual asociadas con los hallazgos de este estudio.
Antheia Inc., una compañía de biotecnología con sede en Menlo Park, California, que Smolke cofundó en 2015, ha licenciado la tecnología de Stanford y ahora está trabajando para comercializar la producción de noscapina en levadura. Smolke es el director ejecutivo de Antheia.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Medicina de Stanford . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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