Los científicos de la Universidad de Cambridge han identificado un objetivo terapéutico potencial en la devastadora enfermedad genética del Síndrome de Progeria Hutchinson-Gilford HGPS, que se caracteriza por el envejecimiento prematuro.
En un artículo publicado hoy en Comunicaciones de la naturaleza , los científicos proporcionan datos preclínicos que muestran que la inhibición química o la desregulación genética de la enzima N-acetiltransferasa 10 NAT10 conduce a ganancias significativas de salud y vida útil en un modelo de ratón de HGPS.
HGPS es una condición rara: los pacientes tienen una esperanza de vida promedio de alrededor de 15 años, y sufren una variedad de síntomas que incluyen baja estatura, bajo peso corporal, pérdida de cabello, engrosamiento de la piel, problemas con el almacenamiento de grasa, osteoporosis y enfermedades cardiovasculares, típicamentemuriendo de un ataque al corazón.
La enfermedad surge de mutaciones específicas en el gen de la proteína Lamina A, que conducen a la producción de una proteína disfuncional más corta que se acumula en las células, específicamente en las membranas que rodean el núcleo. Esto provoca la desorganización de la cromatina el "empaque"alrededor del ADN, transcripción desregulada, acumulación de daño en el ADN y proliferación celular defectuosa.
Al examinar las moléculas candidatas para un efecto sobre las membranas nucleares en células derivadas de pacientes con HGPS humano in vitro, los autores identificaron previamente una molécula pequeña llamada remodelina como un agente de mejora eficaz. Luego identificaron qué componente de las células estaba siendo afectado porremodelin: una enzima con una variedad de funciones celulares, llamada NAT10.
Su objetivo en el nuevo estudio era llevar estos hallazgos a un modelo de ratón con el mismo defecto genético que los pacientes con HGPS, para ver si inhibir NAT10, ya sea químicamente mediante la administración de remodelación o genéticamente mediante la ingeniería de producción reducida de NAT10, podríamejorar la enfermedad. Los resultados muestran que estos enfoques mejoraron significativamente la salud de los ratones enfermos, aumentaron su vida útil y redujeron los efectos de la mutación HGPS a través de una variedad de medidas en los tejidos del cuerpo y a nivel celular.
La investigación fue dirigida por el Dr. Gabriel Balmus del Wellcome Trust / Cancer Research UK Gurdon Institute y la Dra. Delphine Larrieu del Cambridge Institute for Medical Research, Universidad de Cambridge; y el Dr. David Adams del Wellcome Sanger Institute.
El autor principal, el profesor Steve Jackson, comentó: "Estamos muy entusiasmados con la posibilidad de que los medicamentos dirigidos a NAT10 puedan, en el futuro, probarse en personas que padecen HGPS. Me gusta describir este enfoque como un 'reequilibrio hacia lo saludableestado'.
"Primero estudiamos la biología celular para comprender cómo la enfermedad afecta a las células, y luego usamos esos hallazgos para identificar formas de reequilibrar el defecto a nivel de todo el organismo. Nuestros hallazgos en ratones sugieren un enfoque terapéutico para HGPS y otrosenfermedades de envejecimiento prematuro "
Este estudio fue financiado por el Wellcome y el Medical Research Council, y la financiación principal para el Instituto Gurdon del Wellcome and Cancer Research UK.
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