El cáncer, las enfermedades relacionadas con el envejecimiento y otras enfermedades están estrechamente relacionadas con una enzima importante llamada "telomerasa". Los investigadores de UCLA informan en la revista Celda la comprensión científica más profunda hasta ahora de esta enzima una vez misteriosa, cuyo núcleo catalítico, donde se produce la mayor parte de su actividad, ahora se puede ver en una resolución casi atómica.
"Ahora estamos viendo no solo la esfera del reloj, estamos viendo cómo los componentes internos interactúan para que funcione", dijo Juli Feigon, profesora de química y bioquímica en la Universidad de UCLA y autora principal de"En cada paso, nos acercamos más y vemos más y más detalles, y ahora podemos comenzar a deducir no solo cómo se ve la enzima, sino también cómo funciona. Sabiendo que eso puede conducir al desarrollo de nuevos medicamentos quedirigirse a partes específicas de la enzima "
Además de informar el nivel de detalle más alto jamás visto de la estructura del núcleo catalítico de la telomerasa, que se muestra en la animación a continuación, los investigadores informan por primera vez que han capturado la telomerasa en el proceso de fabricación de ADN.
"Por primera vez, tenemos un marco o modelo de telomerasa", dijo Lukas Susac, un erudito postdoctoral de UCLA en el laboratorio de Feigon y coautor principal. "Sabemos que las personas tienen mutaciones de telomerasa y se enferman, perono hemos entendido cómo sucedió esto, más allá de saber que su telomerasa no funciona. Ahora podemos decir que el problema está en un sitio específico dentro de la telomerasa y tal vez ver por qué la enzima a veces no funciona correctamente. Para tratar una enfermedad, primero tenemos que localizar dónde ocurre el problema, y ahora esto es posible. Por supuesto, todavía hay pasos por recorrer ".
El trabajo principal de la telomerasa es mantener el ADN en los telómeros, las estructuras en los extremos de los cromosomas humanos. Cuando la telomerasa no está activa, cada vez que las células se dividen, los telómeros se acortan. Cuando eso sucede, los telómeros eventualmente se vuelven tan cortos quelas células dejan de dividirse o mueren
Las células con telomerasa anormalmente activa pueden reconstruir continuamente sus tapas cromosómicas protectoras y no morirán, dijo Feigon, quien también es miembro del Instituto de Biología Molecular de UCLA y miembro asociado del Instituto de Genómica y Proteómica del Departamento de Energía de UCLA.Con el tiempo, esto es perjudicial porque los errores de ADN se acumulan y dañan las células. La telomerasa es especialmente activa en las células cancerosas, lo que permite que el cáncer crezca y se propague.
El equipo de investigación de Feigon realizó el estudio utilizando microorganismos unicelulares llamados "Tetrahymena thermophila", que se encuentran comúnmente en los estanques de agua dulce. Los componentes de la telomerasa son relativamente conocidos en Tetrahymena, y es el organismo en el que se descubrieron por primera vez la telomerasa y los telómeros.El núcleo catalítico central de la telomerasa es similar en todos los organismos, incluidos los humanos.
La telomerasa contiene una "transcriptasa inversa" especializada, o clase de proteínas, que tiene cuatro regiones principales y varias subregiones. En esta investigación, los científicos han revelado una gran subregión, previamente no estudiada, llamada "TRAP" en la enzimatranscriptasa inversa: en lugar de copiar del ADN al ARN, por lo general el ADN produce ARN, que produce proteínas, las transcriptasas inversas utilizan ARN para producir ADN; una que es especialmente conocida es la transcriptasa inversa del VIH, el objetivo de muchos medicamentos.
Mientras que otras transcriptasas inversas pueden copiar cualquier secuencia arbitraria de ARN y hacer ADN a partir de ella, la transcriptasa inversa de la telomerasa copia solo un ARN específico de seis nucleótidos y lo hace muchas veces para formar una larga cadena de ADN. Los nucleótidos son los bloques de construcción deADN y ARN. TRAP juega un papel crucial al agregar pequeños pedazos de ADN a los extremos de los cromosomas para evitar que se acorten cada vez que las células se dividen.
Los investigadores informan por primera vez la estructura, la forma y el significado de TRAP, y la región con la que interactúa.
"Una alegría de la ciencia es el momento en que eres la primera persona en el mundo en ver algo importante", dijo Feigon, miembro de la Academia Nacional de Ciencias. "Recuerdo haber visto esta estructura cuando la entendimos y penséhabíamos resuelto una pieza importante del rompecabezas y éramos las únicas personas que lo habían visto. Es muy emocionante ".
El equipo de investigación de Feigon está aprendiendo cómo las regiones interactúan y se comunican entre sí. En un estudio de 2015 en la revista Science, Feigon y sus colegas informaron la ubicación de una región importante llamada "TEN". Ahora los investigadores informan las estructuras de TEN yTRAP, y cómo interactúan entre sí y con el ARN de la telomerasa. De hecho, muchas mutaciones que los científicos atribuyeron a la región TEN interrumpen la interacción de TEN con TRAP, informan los investigadores Celda .
Esta es la primera vez que los investigadores ven la telomerasa en el proceso de producción de ADN. Los investigadores capturaron la telomerasa inmediatamente después de agregar un nucleótido a una cadena de ADN en crecimiento en el núcleo catalítico. El núcleo catalítico consiste en la transcriptasa inversa de la telomerasa y un ARN.
¿Cuáles son las implicaciones de la investigación para combatir el cáncer? Las células cancerosas siguen reproduciéndose, y para que esto ocurra, la telomerasa debe ser altamente activa, lo que no está en las células sanas. Para reducir esto, sería útil saber cómopara apuntar a la actividad de la enzima. Esta nueva investigación acerca este objetivo a la realidad al proporcionar pistas sobre a qué partes apuntar.
"Tenemos conocimientos muy profundos sobre cómo funciona la telomerasa y cómo funcionan juntos los componentes", dijo Susac. "Cada una de estas interacciones podría ser un punto de destino, y posiblemente interrumpir o mejorar la función de la telomerasa. La precisión será muy importante; simplemente golpear la telomerasa con un martillo no funcionará. La telomerasa es una enzima muy central y única en muchos organismos. Ahora tenemos lugares a los que apuntar ".
Los científicos usaron una técnica llamada "microscopía crioelectrónica" que les permite ver la enzima con extraordinario detalle, y usaron modelos computacionales para interpretar sus datos. El equipo de investigación tiene experiencia en varios campos, incluyendo bioquímica, biología molecular, computacionalbiología y biofísica.
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Materiales proporcionado por Universidad de California - Los Ángeles . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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