En la diabetes, tanto las células endoteliales estrechamente tejidas que recubren nuestros vasos sanguíneos como las potencias que impulsan esas células comienzan a separarse como primeros pasos en la destrucción de nuestra vasculatura.
Ahora los científicos tienen evidencia de que estas rupturas ocurren cuando otra relación se desmorona.
Los niveles de la enzima PDIA1, que permite una homeostasis saludable de las células endoteliales, así como la producción de nuevos vasos sanguíneos, disminución de la diabetes, mientras que la actividad de Drp1, un regulador clave de la fisión regulado por PDIA1, aumenta, Medical College ofLos científicos de Georgia informan en la revista Informes de celda .
El desequilibrio separa las células endoteliales y sus centros neurálgicos, estableciendo un círculo vicioso donde las mitocondrias producen demasiadas especies reactivas de oxígeno, o ROS, dice el Dr. Masuko Ushio-Fukai, biólogo vascular en el Centro y Departamento de Biología Vascularde Medicina en MCG en la Universidad de Augusta.
Las potencias se fragmentan aún más, más Drp1 se oxida y activa y se producen aún más ROS, dice el autor correspondiente del estudio.
"La fisión induce la fragmentación que induce más ROS que contribuye a la oxidación de Drp1", dice Ushio-Fukai del circuito de retroalimentación creciente.
El pegamento biológico que ayuda a mantener unidas las células endoteliales comienza a separarse, al igual que las células previamente conectadas.
"Es muy permeable y promueve las células inflamatorias, como los macrófagos, a las células endoteliales, lo que causa aún más trastornos", dice Ushio-Fukai.
Los descubrimientos proporcionan nuevos objetivos de tratamiento para enfermedades asociadas con la senescencia de células endoteliales o el envejecimiento, como diabetes, enfermedades cardiovasculares y trastornos relacionados con la edad, informan los científicos.
Los puntos potenciales de intervención incluyen restaurar un equilibrio saludable de PDIA1 y Drp1 y / o reducir el alto estrés oxidativo que desequilibra la diabetes y otras enfermedades.
"Está claro que la función endotelial se ve afectada en condiciones como la diabetes y el envejecimiento", dice Ushio-Fukai. "Si podemos ayudar a restaurar la función de las células endoteliales, podemos ayudar a mantener los vasos sanguíneos más normales".
Sabemos que se necesita algo de ROS para una variedad de funciones corporales, pero que los altos niveles están asociados con el envejecimiento en todo el cuerpo. Dentro de nuestras células endoteliales, las mitocondrias, conocidas por producir el combustible celular ATP, en realidad producen principalmente ROS -principalmente superóxido y peróxido de hidrógeno, como combustible y ROS a su vez ayuda a alimentar las mitocondrias.
Al igual que un automóvil de alto rendimiento en comparación con un rendimiento inferior, ROS es suficiente para mantener en funcionamiento las células normalmente inactivas que recubren el funcionamiento de nuestros vasos sanguíneos, en comparación con las células de nuestro músculo cardíaco, por ejemplo, que necesitan mucho ATP de prueba alta, Ushio-Fukai dice
De hecho, los niveles normales de ROS en realidad activan PDIA1 y son una molécula de señalización para la angiogénesis, la formación de nuevos vasos sanguíneos.
Pero los científicos de MCG han demostrado que los altos niveles de ROS en la diabetes disminuyen la actividad de PDIA1, lo que perjudica la angiogénesis. En este entorno de alto estrés oxidativo, con su regulador apagado, la oxidación y la actividad de Drp1 aumentan, Ushio-Fukaidice.
El desequilibrio pone en marcha otros eventos no saludables que incluyen la mitocondria literalmente desmoronándose, en lugar de sufrir la fisión y fusión normales, lo que resulta en una mayor producción de ROS y ese círculo vicioso.
Cuando los científicos eliminaron PDIA1 en las células endoteliales aisladas de los vasos sanguíneos humanos, encontraron más evidencia de que la proteína es necesaria para mantener la función de las células endoteliales. Las células endoteliales comenzaron a verse y actuar más viejas. También hubo menos crecimiento y proliferación celular.como angiogénesis deteriorada y capacidad de dilatarse.
Cuando observaron si PDIA1 regula los niveles de ROS en las células endoteliales, descubrieron que la pérdida de PDIA1 induce tanto un ligero aumento dentro de las células endoteliales como una disfunción mitocondrial, que incluye un aumento significativo de la cantidad de ROS producida por las mitocondrias.típicamente en estado constante de fisión y fusión, solo fragmento sin PDIA1 en sus células endoteliales.
Mostraron que PDIA1 parece tener un papel directo en la regulación de la acción de fisión de Drp1 y pudieron rescatar a las células de la fragmentación mitocondrial excesiva al entregar más PDIA1 directamente a las células y a sus mitocondrias. Mirando nuevamente la relación entre PDIA1y Drp1, vieron un aumento significativo en Drp1 cuando silenciaron PDIA1 en células endoteliales. Un inhibidor de Drp1, a su vez, silenció la fragmentación mitocondrial esperada, la senescencia de células endoteliales relacionada y la capacidad deteriorada de formar capilares.
La cicatrización de heridas es un gran problema en la diabetes, en cierta medida al menos debido a la angiogénesis deteriorada, por lo que también buscaron en un modelo de ratón de curación de heridas con diabetes tipo 2. La expresión de PDIA1 se redujo notablemente en la piel en comparación con los ratones sanos.Cuando transfirieron PDIA1 normal a las células endoteliales vasculares en los ratones diabéticos, rescató los niveles normales de proteína y la cicatrización de heridas. La cicatrización de heridas también se vio afectada en ratones que no tenían PDIA1 y, una vez más, restableció la cicatrización normalizada de proteínas normal.
"Mostramos que la curación de heridas deteriorada en ratones diabéticos puede restaurarse mediante el tratamiento de la senescencia de células endoteliales", dice Ushio-Fukai.
Los próximos pasos incluyen el desarrollo de un inhibidor de Drp1 de grado clínico. Los científicos de MCG también están buscando sistemas de administración de PDIA1, incluido el uso de paquetes biológicos llamados exosomas, que las células usan para comunicarse e intercambiar contenidos.
Las células endoteliales sanas también producen óxido nítrico, un vasodilatador clave de los vasos sanguíneos.
La investigación fue apoyada por los Institutos Nacionales de Salud, una subvención del Departamento de Asuntos de Veteranos y la Asociación Americana del Corazón.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de Georgia en la Universidad de Augusta . Original escrito por Toni Baker. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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