El sistema nervioso es un órgano complejo que depende de una variedad de agentes biológicos para garantizar el funcionamiento diario del cuerpo humano. La mielina, una membrana producida por células gliales especializadas, desempeña un papel fundamental en la protección de las fibras que ayudan a transportar mensajes.en todo el cuerpo. En el sistema nervioso central SNC, las células gliales conocidas como oligodendrocitos son responsables de producir mielina. Ahora, un artículo publicado hoy en Comunicaciones de la naturaleza explica cómo los investigadores del Centro de Investigación Científica Avanzada ASRC en el Centro de Graduados de la Universidad de la Ciudad de Nueva York han descubierto el papel de una proteína conocida como "PRMT5" en la producción de mielina y, en última instancia, en el desarrollo y función adecuadosdel SNC.
Desde la infancia hasta la adolescencia, los oligodendrocitos mielinizantes se generan en abundancia en el cerebro humano por las células progenitoras en un proceso que es muy sensible a las hormonas, los nutrientes y las condiciones ambientales. En el cerebro adulto, estas células progenitoras, que son similares a las células madretienen la capacidad de diferenciarse en células adultas que realizan tareas específicas - sirven como reservorio para la generación de nueva mielina en respuesta al aprendizaje y experiencias sociales o para reparar la pérdida de mielina después de una lesión por ejemplo, después de un accidente cerebrovascular o un ataque inmunológico a la mielina, como enEsclerosis múltiple.
Los mecanismos moleculares que generan los oligodendrocitos formadores de mielina solo se comprenden parcialmente, pero a través de su investigación, los científicos de ASRC están un paso más cerca de identificarlos. Su trabajo ha identificado a la PRMT5 como una proteína que regula las moléculas responsables de detener o promover la expresiónde ciertos genes que son necesarios para la supervivencia de los oligodendrocitos y la producción de mielina. En otras palabras, PRMT5 actúa esencialmente como un policía de tráfico, permitiendo que las células progenitoras se conviertan en oligodendrocitos y deteniendo las señales biológicas que interferirían con la producción de mielina.
"Pudimos demostrar que cuando PRMT5 está presente, las células progenitoras pueden diferenciarse y convertirse en células productoras de mielina", dijo Patrizia Casaccia, directora de la Iniciativa de Neurociencia de la ASRC y Profesora de Biología Einstein en Hunter College y enThe Graduate Center, CUNY. "Descubrimos que las células progenitoras que carecen de la función PRMT5 esencialmente se suicidan mientras están en el proceso de transición a células formadoras de mielina. Este descubrimiento es importante desde un punto de vista de desarrollo y traslación. Por un lado, nuestros hallazgospermiten una mejor comprensión de cómo se forma la mielina y posiblemente se repara cuando se daña. Por otro lado, advierten sobre la posibilidad potencial de que los inhibidores farmacológicos de PRMT5, actualmente evaluados por su función tóxica en las células tumorales gliales, también puedan matar células sanas y prevenirnueva formación de mielina.
El estudio de Scaglione et al, identifica PRMT5 como una molécula que promueve la formación de nueva mielina, actuando sobre las histonas proteínas unidas al ADN y colocando marcas CH3, que impiden la formación de obstáculos a la diferenciación de las células progenitoras evitando que los KAT depositen marcas de Ac
Los investigadores de ASRC utilizaron tres métodos para eliminar PRMT5 y determinar su función en la producción de mielina en ratones de laboratorio. Primero, utilizaron la ablación genética CRISPR para apuntar y eliminar el gen que produce PRMT5. En la segunda cohorte, utilizaron un inhibidor farmacológico para bloquearactividad de la proteína. En la cohorte final, estudiaron un grupo de ratones knock-out que nacieron sin el gen productor de PRMT5.
En cada caso, la eliminación o el bloqueo de PRMT5 dio como resultado una diferenciación reducida de las células progenitoras y la muerte de las células que intentaban convertirse en productoras de mielina.
"Un siguiente paso lógico fue tratar de determinar cómo, en ausencia o mal funcionamiento de PRMT5, podríamos ayudar a las células progenitoras a diferenciarse y crear mielina", dijo Antonella Scaglione, autora principal del artículo e investigadora asociada postdoctoral de laASRC. "Pudimos identificar formas de rescatar el proceso de diferenciación de los progenitores de oligodendrocitos que carecen de PRMT5".
El descubrimiento de esta corrección se basó en hallazgos previos del laboratorio de Casaccia sobre señales que interfieren con la generación de mielina. Estas señales son llevadas a cabo por enzimas llamadas KAT lisina acetiltransferasas. El laboratorio había demostrado previamente que cuando las KAT se unen a proteínas nuclearesllamada histona, la formación de mielina se bloquea. El nuevo trabajo de los investigadores muestra que el bloqueo de los KAT puede favorecer la formación de mielina y también superar el efecto de los inhibidores de PRMT5. Estos hallazgos podrían ser fundamentales para mejorar la supervivencia de los pacientes con neoplasias malignas que necesitan ser tratadas con PRMT5inhibidores.
El equipo de investigación en neurociencia de la ASRC se centra ahora en determinar cómo pueden crear condiciones favorables para los oligodendrocitos formadores de mielina con el fin de promover un desarrollo cognitivo y conductual saludable e identificar nuevas estrategias regenerativas para el cerebro lesionado.
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Materiales proporcionado por Centro de investigación científica avanzada, GC / CUNY . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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