El estrabismo es una afección común en la que los ojos no se alinean correctamente, girando hacia adentro, hacia afuera, hacia arriba o hacia abajo. Del dos al cuatro por ciento de los niños tienen alguna forma. Algunos casos pueden tratarse con anteojos o parches en los ojos; otros casosrequieren cirugía del músculo ocular, pero los tratamientos no abordan las causas profundas del estrabismo, que los expertos creen que es neurológico.
Durante décadas, Elizabeth Engle, MD, en el Centro de Neurobiología FM Kirby del Boston Children's Hospital, ha estado estudiando formas raras de estrabismo, como el síndrome de Duane, en el que el estrabismo es causado por movimientos oculares limitados. Su laboratorio ha identificado una variedad de genesque, cuando muta, interrumpe el desarrollo de los nervios craneales que inervan los músculos del ojo. Estos hallazgos genéticos han llevado a muchas ideas sobre las neuronas motoras y cómo se desarrollan y crecen.
Más recientemente, con la investigadora postdoctoral, Sherin Shabaan, MD, PhD, el laboratorio de Engle ha estado reuniendo familias con estrabismo común no paralítico, en el que ambos ojos tienen un rango de movimiento normal y completo, pero no se alinean correctamente en ningunadirección de la mirada.
Tales formas de estrabismo de "variedad de jardín" han sido mucho más difíciles de precisar genéticamente. Aunque claramente se encuentran en familias, no siguen patrones predecibles de herencia dominante o recesiva mendeliana. En cambio, probablemente resulten de variaciones en múltiples genesactuando juntos
Centrándose en la esotropía
Engle, Shabaan y sus colegas decidieron mirar específicamente a la esotropía, en la cual los ojos se vuelven hacia adentro, haciendo que los niños parezcan bizcos. Inscribieron a unos 1,200 pacientes estadounidenses de ascendencia europea blanca, la mayoría vistos en Boston Children's. Pero incluso con exámenes cuidadososde los pacientes y sus padres, fue difícil establecer patrones claros de herencia.
"Incluso dentro de una familia, una madre puede tener esotropía y el niño tiene exotropía [en la cual los ojos se vuelven hacia afuera]", dice Mary Whitman, MD, PhD, una oftalmóloga que se unió al proyecto. "O la abuela puede tener exotropía".y el niño tiene esotropía. O la madre recuerda que "había algo mal con los ojos de la abuela". O es posible que haya tenido una cirugía ocular cuando tenía 3 años, pero no recuerda por qué ".
Finalmente, los investigadores redujeron aún más su investigación a 826 pacientes con esotropía "no acomodaticia", que no se puede corregir con anteojos.
"A pesar de ser tan común en la población general, las causas de las formas no acomodaticas de estrabismo permanecen indefinidas", señala Engle.
Decidieron realizar un estudio de asociación de genoma completo GWAS, el primero utilizado para investigar la esotropía.
GWAS, una técnica que surgió hace unos 15 años, busca en los genomas de grandes poblaciones, utilizando marcadores genéticos conocidos como SNP. Puede ser útil para encontrar variantes genéticas que influyan en rasgos comunes de múltiples genes como la altura, la obesidad,diabetes e hipertensión. Los genes identificados pueden ofrecer pistas sobre la biología del rasgo o trastorno.
"No logramos la gran cantidad de participantes que normalmente necesita para un GWAS exitoso", dice Engle. "Pero teníamos una cohorte muy bien fenotipada, así que decidimos seguir adelante".
rascando la superficie
Sus hallazgos, publicados el mes pasado en Oftalmología de investigación y ciencias visuales , fueron interesantes pero, como era de esperar, dada la pequeña cantidad de participantes, un poco decepcionante.
"Normalmente con GWAS, obtienes decenas a cientos de golpes", dice Whitman. "Tenemos uno".
Su "éxito", validado en una segunda cohorte de 689 pacientes del Reino Unido y Australia, estaba en un intrón de un gen llamado WRB, un fragmento de ADN no codificante que altera el nivel de expresión de WRB, o con qué frecuenciaencendido
Notablemente, WRB es un gen "impreso", lo que significa que su expresión varía según el progenitor del que provenga. En el estudio, los pacientes con estrabismo tenían más probabilidades de haber heredado la variante genética de su padre. Además, WRB está encendidocromosoma 21, y los niños con trisomía 21 comúnmente conocido como síndrome de Down tienen una mayor incidencia de estrabismo, una conexión intrigante.
La mayor decepción fue que el descubrimiento no arrojó ninguna luz inmediata sobre cómo se desarrolla el estrabismo. Se sabe que WRB está involucrado en el procesamiento de proteínas, un trabajo de "mantenimiento" crítico para la función de todas las células. Aunque muchas de lasEngle genes encontrados en el pasado actúan en regiones específicas del cerebro, WRB se expresa prácticamente en todo el cuerpo.
"Sigue siendo difícil decir cómo está contribuyendo al estrabismo", dice Engle.
El colaborador David Hunter, MD, PhD, jefe de oftalmología en Boston Children's, tiene una opinión diferente sobre los resultados: "Estos hallazgos representan más de 10 años de arduo trabajo reuniendo familias, realizando exámenes cuidadosos y recolectando muestras", dice"Por fin, hemos establecido una asociación genética con el estrabismo más definitiva de lo que nadie haya podido demostrar. Podemos estar preparados para aprender algo muy inesperado y muy importante sobre la causa evasiva de esta condición común".
la búsqueda continúa
Para ampliar sus hallazgos, Engle y sus colegas se están acercando internacionalmente, con la esperanza de identificar nuevas cohortes de pacientes con estrabismo. Esto aumentaría el poder estadístico de los análisis GWAS y, con suerte, generará más asociaciones genéticas.
"Este estudio es una estaca en el suelo", dice Engle. "Eventualmente, esperamos poder esculpir una imagen de las vías que pueden influir en su susceptibilidad al estrabismo".
"Considerando lo común que es el estrabismo, es sorprendente que no sepamos nada genéticamente sobre eso", agrega Whitman. "Si encontramos causas genéticas, podemos comparar cómo las personas con diferentes causas genéticas responden a diferentes tratamientos. La cirugía es exitosa en aproximadamente 85por ciento de los pacientes, pero algunos pacientes requieren múltiples cirugías. Si descubrimos qué está causando el estrabismo, podría abrir nuevas opciones para tratarlo ".
El estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación del Departamento de Oftalmología del Boston Children's Hospital, el Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia y otros. Engle también está afiliado al Broad Institute y es investigador del Instituto Médico Howard Hughes.documento para obtener una lista completa de financiadores, autores y afiliaciones.
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Materiales proporcionados por Boston Children's Hospital . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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