Las causas del trastorno del espectro autista TEA son diversas y, en cierta medida, desconocidas. Pero, sin duda, son complejas, en capas y profundamente matizadas. En un estudio publicado el 17 de enero de 2019 en Psiquiatría traslacional , investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego describen cómo, en un nuevo modelo de ratón, la regulación epigenética impacta negativamente en un gen aguas abajo específicamente involucrado en el desarrollo neurológico y los comportamientos asociados.
"Solo teníamos evidencia clínica y genética de que el gen estaba relacionado con el autismo. Ahora, con este modelo de ratón, tenemos evidencia causal directa que vincula este gen con alteraciones neuronales moleculares y celulares que conducen a un comportamiento similar al TEA", dijo el autor principalAlysson R. Muotri, PhD, profesora en los departamentos de Pediatría y Medicina Celular y Molecular de la Facultad de Medicina de la UC San Diego, directora del Programa de Células Madre de la UC San Diego y miembro del Consorcio de Sanford para Medicina Regenerativa.
"Este modelo animal podría ser útil cuando se prueban posibles alternativas terapéuticas para este subgrupo de TEA en personas. Nuestros planes también incluyen el desarrollo de organoides cerebrales humanos derivados de células reprogramadas de individuos con TEA".
La epigenética se refiere a los cambios en los organismos causados por la modificación de la expresión génica en lugar de la alteración del código genético en sí. El control epigenético de la estructura de la cromatina, cómo se empaqueta el ADN de manera eficiente dentro del núcleo de una célula, media muchos procesos celulares críticos, desde la expresión génicaa la división celular y al desarrollo neuronal.
"La importancia de los mecanismos reguladores epigenéticos se aprecia cada vez más en el neurodesarrollo humano y en las condiciones del neurodesarrollo, como el TEA", dijo Muotri. "De hecho, las mutaciones en los genes epigenéticos relacionados con la cromatina pueden causar varios trastornos neurológicos".
Muotri y sus colegas observaron específicamente un grupo de proteínas llamado dominio SET que escriben el código de instrucciones para la metilación de histonas, un proceso de sumar o restar proteínas para aumentar o disminuir la transcripción génica. Es fundamental para la regulación de la expresión génica y la capacidadde diferentes células para expresar diferentes genes.
las proteínas del dominio SET median en un gen llamado SETD5, que es esencial para el desarrollo neurológico y ha sido categorizado, en estudios clínicos genéticos, como un gen de alto riesgo de TEA ", pero hasta ahora no había una relación causal entre la pérdida de función y las alteraciones de SETD5en neurodesarrollo ", dijo Muotri.
En un modelo de ratón con haploinsuficiencia de SETD5 solo una copia funcional del gen, los investigadores encontraron que las neuronas corticales mostraban alteraciones morfológicas y conectividad reducida. "Como consecuencia, las redes neuronales mostraron un retraso en el desarrollo en estos ratones en comparacióna los controles ", dijo Muotri.
Luego, los investigadores rastrearon qué genes fueron afectados, identificando las vías de desarrollo neurológico que son el objetivo del gen SETD5. Supusieron que la expresión del gen afectado probablemente resultaría en un comportamiento alterado y, de hecho, observaron patrones anormales de interacción social y "autismo-comportamiento compatible en los ratones
Los análisis de resonancia magnética revelaron sutiles diferencias anatómicas en el cerebro adulto mutante de los ratones afectados. Una investigación anatómica más detallada reveló la laminación cortical aberrante, un fenotipo observado en otros modelos de ratones con TEA también.
El laboratorio de Muotri ha desarrollado una gran colección de células que transportan genes de riesgo de TEA sin explorar generados por el Proyecto Tooth Fairy.
Los coautores incluyen: Spencer M. Moore, Jason S. Seidman, Richard Gao, Alex Savchenko, Ty D. Troutman, Yohei Abe, Josh Stender, Sicong Wang y Christopher K. Glass, UC San Diego; Jacob Ellegood, Hospitalpara Sick Children, Toronto, CA; Daehoon Lee y Hoonkyo Suh, Cleveland Clinic; Bradley Voytek, UC San Diego y Kavli Institute for Brain and Mind; y Jason P. Lerch, Hospital for Sick Children y University of Toronto.
Divulgación: Alysson Muotri es cofundadora y tiene una participación accionaria en TISMOO, una empresa dedicada al análisis genético centrado en aplicaciones terapéuticas personalizadas para el trastorno del espectro autista y otros trastornos neurológicos con orígenes genéticos. Los términos de este acuerdo han sido revisadosy aprobado por la Universidad de California en San Diego de acuerdo con sus políticas de conflicto de intereses.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Diego . Original escrito por Scott LaFee. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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