Un equipo de científicos liderados por la UCLA ha descubierto pistas importantes sobre lo que funciona mal en el cerebro de las personas con autismo: un trastorno del desarrollo sin cura y para el cual los científicos no tienen una comprensión profunda de las causas.
Las nuevas ideas implican la edición de ARN, en la que el material genético es normal, pero las modificaciones en el ARN alteran los nucleótidos, cuyos patrones contienen los datos necesarios para construir proteínas.
"La edición de ARN probablemente está teniendo un efecto fisiológico sustancial en el cerebro, pero es poco conocida", dijo el coautor Dr. Daniel Geschwind, Gordon y Virginia MacDonald, distinguido profesor de genética humana, neurología y psiquiatría de UCLA y director del Instituto de UCLAfor Precision Health ". La edición de ARN es un área misteriosa cuyas implicaciones biológicas no se han explorado mucho. Sabemos lo que solo un puñado de estos sitios de edición de ARN hacen a las proteínas. Este estudio proporciona una nueva pista crítica para comprender lo que salió mal en elcerebros de pacientes con autismo "
Se estima que más de 24 millones de personas en todo el mundo tienen autismo. En los países desarrollados, alrededor del 1.5 por ciento de los niños han sido diagnosticados con trastorno del espectro autista a partir de 2017. El trastorno afecta la comunicación y el comportamiento, y está marcado por problemas en la comunicación social yinteracción social y comportamientos repetitivos.
"Necesitamos entender cómo una panoplia de factores genéticos y ambientales convergen para causar autismo", dijo Geschwind. "La edición de ARN es una pieza importante del rompecabezas del autismo que ha sido totalmente subestimada".
Los investigadores analizaron muestras de cerebro de 69 personas que murieron, aproximadamente la mitad de las cuales tenían trastorno del espectro autista que incluye autismo y afecciones relacionadas, y aproximadamente la mitad no lo hicieron y sirvieron como grupo de control.
Xinshu Grace Xiao, autora principal de la investigación y profesora de biología y fisiología integradora Maria R. Ross de UCLA, y su equipo de investigación analizaron siete mil millones de nucleótidos para cada muestra de cerebro.
El equipo de Xiao descubrió una edición reducida en los miembros del grupo con autismo. Específicamente, identificaron 3,314 sitios de edición en la corteza frontal del cerebro en los que los pacientes con autismo tenían diferentes niveles de edición de ARN del grupo de control. En 2,308 de esos sitios, los individuoscon autismo había reducido la edición de ARN, dijo el autor principal Stephen Tran, un estudiante graduado en el programa interdepartamental de bioinformática de la UCLA que trabaja en el laboratorio de Xiao. En los otros 1.006, habían aumentado los niveles de edición de ARN, agregó.
En la corteza temporal del cerebro, las personas con autismo tenían diferentes niveles de edición de ARN del grupo de control en 2.412 sitios de edición, con 1.471 de esos sitios que mostraban niveles de edición reducidos, dijo Tran. En el cerebelo del cerebro, los miembros del grupo de autismo teníandiferentes niveles de edición de ARN de los miembros del grupo de control en 4.340 sitios, de los cuales 3.330 sitios en el cerebro autista tenían niveles disminuidos. Estas tres regiones del cerebro son muy importantes en el autismo.
La investigación, publicada en la revista Neurociencia de la naturaleza , es el primer estudio integral de edición de ARN en el trastorno del espectro autista.
Xiao dijo que la edición de ARN puede considerarse mutaciones de ARN, análogas a las mutaciones de ADN que están relacionadas con muchas enfermedades.
"El mismo fragmento de ADN puede generar múltiples versiones de ARN y posiblemente conducir a diferentes secuencias de proteínas", dijo Xiao, director del programa de posgrado interdepartamental de bioinformática de la UCLA. "La edición de ARN permite a las células crear nuevas secuencias de proteínas que no están escritas enel ADN "
Los científicos habían asumido durante mucho tiempo que una secuencia de ARN es una copia fiel de la secuencia de ADN de un gen, y que el ARN es simplemente el mensajero celular que lleva a cabo las instrucciones del ADN a otras partes de la célula ". Se demostró que esta suposición era incorrectacuando se descubrió la edición de ARN en la década de 1980 ", dijo Xiao," y estamos encontrando muchos ejemplos en los que los códigos genéticos que heredamos de nuestros padres se editan en nuestras células ".
En otro hallazgo importante, los investigadores identificaron dos proteínas, llamadas FMRP y FXR1P, que regulan la edición anormal de ARN en el trastorno del espectro autista. FMRP aumenta la edición de ARN y FXR1P disminuye la edición de ARN, descubrió Tran. El grupo del autismo había reducido los niveles de edición regulados porFMRP, así como la edición reducida de ARN en general.
"Esta es la primera información sólida que muestra un papel funcional amplio y directo para FMRP y FXR1P en el cerebro humano y el autismo", dijo Xiao.
"Algo acerca de lo que hace FMRP es claramente crítico para la patogénesis del autismo", dijo Geschwind. "Grace y su equipo muestran que estas dos proteínas relacionadas son probablemente responsables de la reducción de la edición de ARN, así como de la edición ocasional aumentada de ARN".
Actualmente se desconoce, dijo, si los cambios que tuvieron las personas con autismo en la edición de ARN causaron su autismo, contribuyeron al trastorno o fueron resultado de él. "No podemos asignar causalidad", dijo Geschwind, quien elogióla investigación del equipo de Xiao como "elegante y brillante"
La edición de ARN también puede verse afectada en la esquizofrenia, el trastorno bipolar y la depresión mayor. El equipo de investigación planea continuar estudiando esto y otras enfermedades cerebrales.
Xiao y Tran replicaron sus hallazgos analizando la corteza frontal de un grupo diferente de 22 personas que tenían trastorno del espectro autista y un grupo de control de 23 sin el trastorno. Encontraron el mismo patrón de reducción de edición que encontraron originalmente, dijo Tran.
Los investigadores encontraron alteraciones en la edición de ARN en genes de relevancia neurológica crítica para el autismo, incluidos CNTNAP2 y CNTNAP4, NRXN1 y NRXN3, ANK2, NOVA1 y RBFOX1.
Xiao y Tran utilizaron poderosos métodos de bioinformática y estadística para identificar los sitios de edición de ARN, incluido un método similar a GIREMI que Xiao diseñó en 2015 con Qing Zhang, un ex investigador postdoctoral en su laboratorio.
En la búsqueda de causas de enfermedades, la mayoría de las investigaciones se han centrado en la búsqueda de mutaciones en el ADN. "Lo que faltaba, hasta hace poco", dijo Xiao, "es buscar mutaciones de ARN que no están codificadas en el ADN. Estos cambiosen el ARN podría tener un impacto similar al de las mutaciones de ADN "
Este estudio eventualmente puede conducir a nuevos tratamientos para el autismo, pero probablemente no por muchos años, dijeron los investigadores.
Las fuentes de financiación para la investigación incluyen el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, el Instituto Nacional de Salud Mental ambos institutos son parte de los Institutos Nacionales de Salud y la Iniciativa de Investigación de Autismo de la Fundación Simons.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - Los Ángeles . Original escrito por Stuart Wolpert. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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