Descubrir nuevos objetivos biológicos es una parte crítica de nuestra batalla continua contra las enfermedades. A lo largo de los años, los científicos han logrado un progreso impresionante hacia la comprensión de los sistemas biológicos, identificando constantemente nuevos objetivos. La diversidad estructural de estos objetivos requiere una amplia gama de diferentesagentes terapéuticos.
"Las pequeñas moléculas sintéticas siguen siendo jugadores clave, pero las biomoléculas como péptidos, proteínas y oligonucleótidos se han convertido en un área importante de investigación", dice el profesor Jérôme Waser, director del Laboratorio de Catálisis y Síntesis Orgánica de EPFL. Los péptidos son particularmente interesantes, conaproximadamente 140 evaluados en ensayos clínicos en 2015. Sin embargo, los péptidos a menudo no son estables en la sangre y no pueden penetrar bien en las células, lo que disminuye su uso potencial como drogas.
Una solución para superar estas dificultades es modificar químicamente la estructura natural de los péptidos, un proceso llamado "funcionalización". En química, una molécula se "funcionaliza" al agregarle grupos químicos, dotándola de nuevas funciones, capacidades o funciones.propiedades, como una mayor estabilidad en el cuerpo humano. Sin embargo, la funcionalización de los péptidos es difícil, debido a su estructura compleja.
"La razón principal es la falta de selectividad cuando se intenta modificar un péptido: contiene muchas posiciones que reaccionan con los productos químicos, dando como resultado mezclas inútiles", explica Waser. "Por lo tanto, los métodos que permiten la funcionalización selectiva de una sola posición en los péptidosse buscan activamente para acceder a fármacos basados en péptidos más estables y más eficientes ".
Esto es lo que el laboratorio de Waser ha logrado ahora, usando "reactivos EBX" - una clase de compuestos orgánicos muy reactivos desarrollados por el grupo y ahora disponibles comercialmente. Usando esos reactivos, los investigadores convirtieron el ácido carboxílico C-terminal de los péptidos enun triple enlace carbono-carbono - un alquino en la jerga química una "alquilación descarboxilativa". El resto alquino es un grupo funcional muy valioso que puede usarse para modificar aún más los péptidos. Se ha usado ampliamente en el descubrimiento de fármacos, materialciencias y biología química.
Los péptidos no reaccionan espontáneamente con los reactivos EBX, por lo que los científicos tuvieron que usar un catalizador. Para activarlo, los investigadores recurrieron a la luz o, en términos más técnicos, a la "catálisis fotordoxa": el catalizador absorbe la luz visible, que luego activa selectivamente un enlace en las moléculas que reaccionan. "Usar la luz como fuente de energía renovable para realizar reacciones orgánicas permite una resolución temporal y espacial con condiciones de reacción muy suaves", dice Waser.
Los investigadores hicieron dos innovaciones: Primero, diseñaron nuevos colorantes orgánicos afinados como catalizadores fotordoxos. Esto fue importante ya que las reacciones mediadas por la luz se basan generalmente en catalizadores de metales de transición raros, tóxicos y costosos.
Segundo, los investigadores lograron esta primera "alquilación descarboxilativa" en péptidos nativos. Esta es una transformación especialmente atractiva en un solo paso de un compuesto natural en un derivado sintético, ya que ofrece una plataforma para modificar las propiedades físicas y químicas del péptido a través deuna manipulación única y fácil de realizar todos los "ingredientes" solo deben mezclarse y dejarse reposar a la luz natural.
El método puede usarse con casi todos los aminoácidos presentes en los péptidos, mientras se mantiene una selectividad completa hacia la posición C-terminal sobre las cadenas laterales del péptido.
Con su nuevo método, los científicos también pudieron obtener derivados del valioso péptido bioactivo GRGDNP que bloquea la unión de las células a la fibronectina, un proceso importante en la vasodilatación de los vasos sanguíneos, que podría ser muy útil en el estudio de la enfermedad cardiovascular.
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Materiales proporcionado por Escuela Politécnica Federal de Lausana . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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