Con su elegante doble hélice y su voluminosa escritura genética, el ADN se ha convertido en el favorito de los ácidos nucleicos. Sin embargo, no todo es poderoso. Para que el ADN realice su potencial, para que los genes se conviertan en proteínas, primero debetranscribirse en ARN, una molécula delicada que requiere cuidados y orientación intensos.
"La expresión génica es mucho más complicada que encender un interruptor", dice Robert B. Darnell, profesor de Robert y Harriet Heilbrunn. "Hay toda una capa de regulación que altera tanto la calidad como la cantidad de una proteína que se produce a partir deun gen. Y gran parte sucede a nivel de ARN "
En el cerebro, el trabajo del ARN como sintonizador de genes es vital para garantizar que las proteínas correctas se produzcan en el momento adecuado; y cuando este proceso sale mal, las consecuencias pueden ser graves. El laboratorio de Darnell descubrió recientemente que la respuesta del cerebro al accidente cerebrovasculardepende de la regulación precisa de un subtipo de ARN; y también han aprendido que las mutaciones que afectan la regulación génica subyacen en algunos casos de trastorno del espectro autista.
el pequeño ayudante del genoma
Mientras que el ADN está atrapado dentro del núcleo de una célula, el ARN es bastante móvil. En el cerebro, se pueden encontrar los llamados ARN mensajeros en las conexiones entre las neuronas, llamadas sinapsis, donde se traducen en proteínas que afectan la señalización cerebral. Este procesoestá regulado por otra clase de ARN, conocidos como miroRNA, que pueden promover o suprimir rápidamente la producción de proteínas en respuesta a cambios dinámicos en el cerebro.
En un experimento reciente descrito en Informes de celda Darnell y sus colegas rastrearon la actividad de microARN en el cerebro del ratón después de un accidente cerebrovascular simulado. Utilizando una técnica llamada inmunoprecipitación de reticulación, o CLIP, descubrieron que el accidente cerebrovascular provoca una reducción dramática en un subconjunto de microARN conocidos como miR-29. Por lo general,estas moléculas limitan la producción de dos proteínas llamadas GLT-1 y aquaporina; y cuando los niveles de miR-29 caen, los investigadores encontraron que estas proteínas se producen en cantidades más altas de lo normal.
GLT-1 es responsable de eliminar el glutamato extra, un químico que se produce en abundancia durante el accidente cerebrovascular y puede dañar el cerebro si no se controla. Por lo tanto, un aumento en la producción de esta proteína parece mitigar el daño cerebral asociado con el accidente cerebrovascular.La aquaporina, por otro lado, exacerba la hinchazón de los tejidos, amenazando aún más un cerebro ya en peligro. En resumen, una caída en los miR-29 parece ayudar simultáneamente y dificultar la recuperación del accidente cerebrovascular. La buena noticia es que una mejor comprensión de cómo amboslos procesos de trabajo podrían guiar el desarrollo de herramientas médicas nuevas y muy precisas.
"Esta investigación sugiere posibles objetivos farmacológicos para tratar el accidente cerebrovascular", dice Darnell. "Al inducir artificialmente más ARNm de GLT-1 con un fármaco, por ejemplo, podría regular la cantidad de glutamato que se absorbe y reducir el daño al cerebro"
mutaciones encubiertas
Para comprender qué causa la enfermedad de una persona, los investigadores a menudo buscan mutaciones en los genes, también conocidas como regiones de "codificación" del ADN, que conducen a la producción de proteínas disfuncionales. Sin embargo, esta estrategia general solo funciona para enfermedades quese ejecutan en familias y son impulsadas por irregularidades proteicas específicas, que no es el caso de algunas afecciones complejas. Por ejemplo, aunque los estudios han identificado muchas mutaciones de codificación diferentes que contribuyen al desarrollo del trastorno del espectro autista TEA y la epilepsia, juntaslas mutaciones representan solo entre un cuarto y un tercio de los casos.
Por lo tanto, los investigadores están comenzando a buscar irregularidades en las secciones no codificantes del ADN, regiones que no codifican directamente las proteínas, pero que hacen que el ARN cuyo trabajo es regular los genes. Una vez considerados como "ADN basura", estosAhora se sabe que las regiones son críticas para determinar qué proteínas produce una célula, cuándo las produce y en qué cantidades, y según Darnell, analizar el ADN no codificante puede ser particularmente útil para comprender enfermedades que no se adhieren a los patrones de herencia convencionales.
"Algunas condiciones tienen un componente genético, pero no vienen con simples árboles genealógicos donde se puede predecir la posibilidad de que un niño tenga una enfermedad en función de la composición genética de los padres", dice Darnell. "Por lo tanto, necesita una diferenciaenfoque para determinar qué tipos de mutaciones subyacen a la enfermedad "
Para encontrar mutaciones no codificantes asociadas con ASD, Darnell y sus colegas desarrollaron una nueva versión del árbol genealógico. Utilizando una gran base de datos genéticos, primero analizaron el ADN de 1,790 "microfamilias", cada una de las cuales consistía en una madre, un padre, unoniño con TEA y otro sin él. Luego aplicaron un algoritmo de aprendizaje automático, desarrollado con colegas de Princeton, para identificar las formas en que los niños con la afección eran genéticamente diferentes del resto de los miembros de su familia que no se vieron afectados por el trastorno.
Descrito en Genética de la naturaleza estos hallazgos sugieren que al analizar mutaciones no codificantes, los investigadores pueden comprender mejor no solo los TEA sino también una variedad de afecciones, que van desde trastornos neurológicos hasta enfermedades cardíacas.
"El ADN no codificante representa más del 98 por ciento del genoma, y está en gran parte inexplorado", dice Darnell. "Estamos demostrando que esta materia oscura genética puede completar nuestra comprensión de enfermedades que las mutaciones de codificación no pueden explicar".
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Materiales proporcionado por Universidad Rockefeller . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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