Los compuestos macrocíclicos son moléculas en forma de anillo formadas mediante la conexión de dos extremos de moléculas lineales. Una de sus propiedades únicas y emocionantes es que su configuración cíclica reduce su flexibilidad, lo que significa que los macrociclos necesitan menos energía para unirse a los objetivos que las moléculas pequeñas convencionales.
De hecho, los macrociclos muestran una gran capacidad para unir objetivos difíciles que tienen superficies planas y sin características. Esto ha despertado un gran interés en la industria farmacéutica, que está particularmente interesada en compuestos macrocíclicos con un peso molecular inferior a 1 KDa, que sería pequeñosuficiente para cruzar la membrana celular y alcanzar objetivos de enfermedad intracelular, por ejemplo, proteínas o incluso genes en la célula.
Aún así, hay un obstáculo: no hay suficientes bibliotecas o métodos de macrociclo adecuados para generar macrociclos tan pequeños. Las bibliotecas compuestas que las compañías farmacéuticas usan hoy en día en pantallas de alto rendimiento contienen 1-2 millones de moléculas diferentes, pero esas sonen su mayoría moléculas pequeñas clásicas y solo un puñado son macrocíclicos reales, a lo sumo, solo unos pocos cientos. Este es un número demasiado pequeño para que las pantallas arrojen buenos resultados al buscar posibles candidatos a fármacos contra objetivos de enfermedades desafiantes.
Ahora, los científicos de EPFL han encontrado una manera de generar bibliotecas de más de 9,000 moléculas macrocíclicas por debajo de 1 KDa, todas con alta diversidad estructural. "Inicialmente, lo que queríamos hacer era generar medicamentos macrocíclicos disponibles por vía oral o permeables a las células,"dice el profesor Christian Heinis, cuyo laboratorio dirigió el estudio.
Las bibliotecas se generaron "ciclando" péptidos lineales cortos en combinación con diversos reactivos enlazadores, que promueven la unión química. Los rendimientos de las reacciones de macrociclación resultaron ser tan eficientes que no hubo necesidad de purificación. Y en un avance clave, el nuevo método también condujo al descubrimiento de reacciones de macrociclización sorprendentemente eficientes basadas en la ligadura de grupos tiol y amino de péptidos cortos.
El trabajo fue apoyado por la Instalación de Cribado Biomolecular de EPFL BSF, encabezada por Gerardo Turcatti. "EPFL ya ha desarrollado los procesos de manejo de líquidos para realizar la síntesis combinatoria y para cribar las bibliotecas de compuestos macrocíclicos", dice.diferentes objetivos de la enfermedad, incluidos los inhibidores de la trombina, un objetivo importante de los trastornos de la coagulación.El análisis de la estructura de rayos X de un inhibidor de la trombina realizado por socios en Italia mostró un ajuste perfecto del macrociclo a su objetivo.
El laboratorio de Heinis ahora está desarrollando aún más el enfoque de síntesis de macrociclo para detectar bibliotecas combinatorias aún más grandes. Trabajando estrechamente con el BSF con el apoyo de NCCR Chemical Biology, el siguiente paso es generar inhibidores macrocíclicos de interacciones proteína-proteína intracelulares, paraque actualmente no tenemos buenos inhibidores.
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Materiales proporcionado por Escuela Politécnica Federal de Lausana . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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