La válvula aórtica bicúspide BAV es el defecto congénito de la válvula cardíaca más común y uno de los defectos congénitos más comunes de cualquier tipo, que afecta a alrededor de 70 millones de personas en todo el mundo. Una válvula aórtica sana tiene tres valvas; en la enfermedad por BAV, dos de laslos folletos se fusionan, lo que perjudica la función de la válvula. En muchas personas con BAV, las válvulas eventualmente tendrán que ser reemplazadas o reparadas mediante cirugía cardíaca.
Un equipo de investigadores de la Universidad Médica de Carolina del Sur MUSC descubrió que una mutación en un gen que controla la producción de cilios, pequeñas antenas que sobresalen de la superficie celular, están relacionadas con el desarrollo de BAV.
En un artículo publicado en línea el 7 de agosto de 2019 en la revista circulación , el equipo utilizó modelos animales y datos humanos para revelar que la enfermedad BAV y el estrechamiento de la válvula aórtica son causados por la interrupción del exoquisto, un complejo de desplazamiento que mueve la carga de los cilios a la membrana celular y permite el desarrollo de cilios y defectos enproducción de cilios.
La mayoría de las células tienen cilios, que las ayudan a "sentir" su entorno.
"Puedes pensar en los cilios como pequeñas antenas que las células usan para transmitirse información entre sí", dijo Diana Fulmer, candidata a doctorado en MUSC y autora principal del manuscrito. "En las válvulas cardíacas, los cilios funcionan como centros de señalización"durante el desarrollo para coordinar cómo las células y la matriz extracelular se organizan para formar tejido maduro ".
Recientemente, la comunidad médica comenzó a darse cuenta de cómo los cilios están involucrados en la salud y la enfermedad humana
"Hasta hace 20 años, la gente escribía que los cilios eran organelos vestigiales y no tenían función", dijo Joshua H. Lipschutz, MD, profesor de medicina y director de la División de Nefrología en MUSC y coautor principal delartículo "Ahora, hay todo un campo de ciliopatías"
Russell A. Norris, Ph.D., profesor asociado de medicina en el Departamento de Medicina Regenerativa y Biología Celular en MUSC y experto en biología y genética de válvulas cardíacas, es coautor principal del manuscrito. Norris comenzó asospecha que los cilios estaban involucrados en la enfermedad BAV cuando notó que los pacientes con ciertas ciliospatías, o enfermedades de los cilios, también tenían enfermedad BAV. Esta observación condujo a una colaboración con Lipschutz, que estudia la enfermedad renal poliquística autosómica dominante, o ADPKD, que es un cilioenfermedad que afecta el riñón.
"Sabíamos que los pacientes con PQRAD tienen una incidencia mucho mayor de defectos cardíacos, incluida la enfermedad de la válvula aórtica bicúspide", dijo Lipschutz. "Entonces, hubo una asociación clínica muy fuerte".
Norris y Lipschutz escribieron una beca de colaboración con Simon Body, MD, director del Consorcio de Válvulas Aórticas Bicúspides y profesor asociado de anestesia en la Facultad de Medicina de Harvard, para descubrir cómo los cilios contribuyen a la enfermedad BAV. "Fue realmente una verdadera colaboración", dijo Lipschutz. La subvención fue financiada a través de la American Heart Association.
Los investigadores primero compararon los genomas de adultos sanos y adultos con enfermedad BAV. En un estudio de asociación de todo el genoma, las diferencias más asociadas en genomas se encontraron en genes cercanos o importantes que son importantes para regular la cilogénesis a través del exoquisto.
Los modelos animales se usaron para determinar si las mutaciones en una proteína de exoquisto central, Exoc5, causaban enfermedades en otros organismos. Noquear o "deshabilitar" el gen para Exoc5 en el pez cebra obstruyó severamente el flujo sanguíneo del corazón, lo que condujo a una función cardíaca deficientey muerte prematura. El pez cebra también mostró signos de otras ciliopatías.
Notablemente, inyectar la secuencia génica correcta para Exoc5 en el pez cebra evitó que desarrollaran defectos cardíacos, lo que demuestra que la mutación estaba causando la enfermedad.
Los investigadores luego desactivaron el gen Exoc5 en ratones, específicamente en las células que forman las válvulas cardíacas. Los ratones con ambas copias del gen desactivado murieron temprano durante el desarrollo. Los ratones con solo una copia del gen desactivado nacieron pero tuvieron unalta tasa de enfermedad por BAV y problemas con la producción de cilios.
Los seres humanos con enfermedad por BAV a menudo desarrollan calcificación en su válvula aórtica, lo que conduce a estenosis o estrechamiento de la abertura de la válvula. Esto puede causar defectos funcionales graves en el corazón y es una indicación importante para la cirugía.
Curiosamente, los ratones con el gen de exocisto discapacitado también desarrollaron válvulas aórticas calcificadas y tenían raíces aórticas significativamente más grandes.
"Vimos lo mismo que vemos en las personas", dijo Lipschutz. "Esto nos da un buen modelo animal para la enfermedad".
Este estudio proporciona una visión novedosa del origen de la enfermedad por BAV.
"Mostramos que la causa de un defecto genético muy común y potencialmente letal en las personas se debió a los cilios y al exoquisto", dijo Lipschutz.
El conocimiento obtenido del estudio debería acelerar el desarrollo de nuevas terapias.
"Encontrar la causa de la enfermedad es el primer paso para encontrar una cura", dijo Lipschutz. "Ahora que sabemos lo que la está causando, podemos encontrar formas de tratarla sin cirugía".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Universidad de Medicina de Carolina del Sur . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :