Los investigadores del Centro de Cáncer UT Southwestern Simmons han descubierto una combinación de dos medicamentos que detiene el crecimiento de las células cancerosas que portan mutaciones HER2.
Los hallazgos, publicados hoy en la revista célula cancerosa , fueron motivados por la observación de que, después de una respuesta inicial, los pacientes con cánceres que albergan mutaciones HER2 eventualmente desarrollan resistencia a un nuevo fármaco contra el cáncer prometedor actualmente en ensayos clínicos.
Los científicos descubrieron que otro medicamento, que ya está en el mercado, contrarresta esa resistencia y bloquea el cáncer, proporcionando así la base para una nueva combinación de medicamentos contra el cáncer con mutaciones en el gen HER2.
Dhivya Sudhan, Ph.D., investigador postdoctoral en el Centro Integral de Cáncer Harold C. Simmons, y sus colaboradores evaluaron los datos de un ensayo guiado molecularmente en el que los pacientes con tumores con mutaciones HER2 fueron tratados con el inhibidor HER2 neratinib. En esteEn el estudio, los cánceres de los pacientes se secuenciaron a medida que la enfermedad progresaba durante el tratamiento. En base a este análisis, Sudhan descubrió en el laboratorio que una forma efectiva de compensar la resistencia eventual al neratinib es con everolimus, un inhibidor de TORC1 comúnmente usado para tratar otros tipos de cáncer de seno.
"Este hallazgo puede dar a los médicos una respuesta efectiva a la resistencia a neratinib. Eso podría marcar una diferencia real para pacientes con cáncer de mama, ovario, pulmón y otros que albergan mutaciones HER2", dice Carlos L. Arteaga, MD, Director de SimmonsCancer Center en UT Southwestern y autor correspondiente del estudio.
Las mutaciones de HER2 se han identificado durante mucho tiempo como un factor clave en los cánceres de mama y otros cánceres. Los autores de este estudio se centraron en una red de señalización impulsada por TORC1, que mostraron que es la vía a través de la cual los cánceres mutantes de HER2 se vuelven resistentes a neratinib.
"Constantemente notamos la activación de la señalización de TORC1 como un mecanismo de resistencia al neratinib a través de diferentes tipos de cánceres mutantes de HER2. Diferentes tipos de cáncer usaron diferentes estrategias para escapar de neratinib, pero todos convergieron en la señalización de TORC1", dice Sudhan.
Además de estudiar los datos de secuenciación tumoral de pacientes con cáncer mutante de HER2 en todo el país que están en ensayos clínicos para neratinib, Sudhan también estudió células y tumores resistentes a neratinib que continúan viviendo y creciendo en el laboratorio.
La secuenciación del cáncer de los pacientes antes y durante el ensayo clínico mostró que algunos pacientes ya tenían una mutación que podía activar la vía TORC1. Otros la desarrollarían eventualmente, pero podrían beneficiarse del everolimus que actualmente se usa como un inhibidor de TORC1para abordar los otros roles que desempeña TORC1 en el cáncer. Everolimus permitiría al paciente continuar beneficiándose de la inhibición de neratinib de HER2.
Sudhan dice que la combinación de neratinib y everolimus funcionó en líneas celulares, organoides establecidos a partir de tumores derivados de pacientes y en ratones que albergan tumores mutantes HER2. El siguiente paso será probar este combo de dos medicamentos en humanos.
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Materiales proporcionado por UT Southwestern Medical Center . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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