Un equipo de científicos dirigido por el Centro de Cáncer Rogel de la Universidad de Michigan y el Centro de Cáncer Integral Case ha identificado el sitio de unión donde los compuestos de medicamentos podrían activar un mecanismo de frenado clave contra el crecimiento desbocado de muchos tipos de cáncer.
El descubrimiento marca un paso crítico hacia el desarrollo de una nueva clase potencial de medicamentos contra el cáncer que mejoren la actividad de una familia prevalente de proteínas supresoras de tumores, dicen los autores.
Los hallazgos, que aparecen en la revista líder de ciencias de la vida Celda , son menos una historia de qué que cómo
Los científicos han sabido por un tiempo que ciertas moléculas eran capaces de aumentar la actividad de la proteína supresora de tumores PP2A, matando las células cancerosas y reduciendo los tumores en líneas celulares y modelos animales, pero sin información sobre el sitio físico donde interactúan las moléculasla proteína, tratar de optimizar sus propiedades para convertirlas en medicamentos reales requeriría un sinfín de pruebas y errores.
"Utilizamos microscopía crioelectrónica para obtener imágenes tridimensionales de nuestra molécula herramienta, DT-061, unida a PP2A", dice el coautor del estudio, Derek Taylor, Ph.D., profesor asociado de farmacología ybioquímica en la Universidad Case Western Reserve y miembro del Centro Integral del Cáncer Case ". Esto nos permitió ver por primera vez con precisión cómo el compuesto reunió y estabilizó diferentes partes de la proteína. Ahora podemos usar esa información para comenzar a desarrollarcompuestos que podrían lograr el perfil deseado, la especificidad y la potencia para traducir potencialmente a la clínica ".
Los investigadores proponen llamar a esta clase de moléculas SMAP, para activadores de moléculas pequeñas de PP2A.
Junto con el cáncer, PP2A también está desregulado en una serie de otras enfermedades, incluidas las enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas. Y los investigadores son optimistas de que los hallazgos también podrían abrir oportunidades para desarrollar nuevos medicamentos contra enfermedades como la insuficiencia cardíaca y el Alzheimer también.
Ciencia del equipo
La investigación requirió una combinación de disciplinas científicas y áreas de especialización, señala el coautor principal Goutham Narla, MD, Ph.D., jefe de la división de medicina genética en el departamento de medicina interna de la Facultad de Medicina de la UM.
"Es una ilustración de cómo la colaboración y la ciencia del equipo pueden resolver algunas de las preguntas como esta que los científicos han estado preguntando durante muchos años", dice Narla. "Resolver la estructura sin el conocimiento biológico de cómo aplicarla mejor contra el cáncer,sería solo la mitad de la historia. Y si solo estuviéramos activando PP2A, matando las células cancerosas y desacelerando el crecimiento del cáncer sin los datos estructurales, eso también sería una media historia muy agradable. Pero trabajando juntos, ahora tenemosuna historia sobre la posibilidad de drogar este supresor tumoral que antes no se podía tomar ".
El estudio fue dirigido por los primeros autores Daniel Leonard, estudiante de doctorado y doctorado y miembro del laboratorio de Narla cuando la investigación se realizó en Case Western Reserve y el Centro Integral de Cáncer de Case, y el científico investigador Wei Huang, Ph.D., del laboratorio de Taylor.
Ha habido mucha actividad y entusiasmo en los últimos años en torno al desarrollo de inhibidores de quinasas, compuestos de moléculas pequeñas que persiguen a las proteínas quinasas cuya disfunción está involucrada en el crecimiento explosivo y la proliferación de células cancerosas. Es decir, apagarel cáncer está "en marcha", explica Leonard.
La nueva investigación ataca el cáncer desde el lado opuesto de la ecuación, activando el "interruptor de apagado" del cáncer mediante la estabilización de las fosfatasas de proteínas cuyo mal funcionamiento elimina un freno clave en el crecimiento del cáncer.
En el documento, los investigadores especulan cómo una combinación de ambos enfoques al mismo tiempo podría ofrecer un golpe doble aún más poderoso, lo que podría ayudar a superar la capacidad del cáncer de evolucionar para frustrar un enfoque singular.
"El bolsillo de encuadernación que identificamos proporciona una plataforma de lanzamiento para optimizar la próxima generación de SMAP para su uso en la clínica: en cáncer y potencialmente en otras enfermedades", agrega Huang.
La investigación fue apoyada por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud R01 CA240993, R01 GM133841, R01 CA181654, F30 TRN216393, T32 GM007250 y una beca postdoctoral de la American Heart Association 17POST33650070.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina de Michigan - Universidad de Michigan . Original escrito por Ian Demsky. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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