Un equipo de investigación de la Universidad Médica de Carolina del Sur MUSC descubrió un nuevo mecanismo para una clase de medicamentos contra el cáncer conocidos como inhibidores E1.
Sus hallazgos, publicados en Comunicaciones de la naturaleza el 4 de diciembre de 2018, revela un nuevo sitio de unión que promoverá el diseño de fármacos de inhibidores E1 más eficientes.
El equipo fue dirigido por Shaun Olsen, Ph.D., profesor asistente de Biología y Biología Molecular en MUSC y miembro del Programa de Desarrollo del Cáncer Terapéutico en el Centro de Cáncer Hollings.
Olsen ha dedicado su carrera a resolver estructuras 3D de proteínas. Olsen y su equipo usan estas estructuras de proteínas para modelar interacciones con otras moléculas, incluidos posibles nuevos fármacos.
En el artículo, Olsen y su equipo informan que han descubierto un nuevo sitio en una proteína, SUMO E1, que es un objetivo para los inhibidores de E1. El nuevo sitio de unión se encuentra en el centro de la proteína y se pensó anteriormente queestar fuera del alcance. El equipo de Olsen descubrió una conformación alternativa de la proteína que expone el sitio y permite que un nuevo inhibidor COH000; City of Hope, Duarte, CA se una.
"Identificamos un sitio farmacológico en esta enzima que antes era desconocido", dice Olsen. "El nuevo sitio de unión al inhibidor es completamente inaccesible en todas las estructuras anteriores, lo cual es bastante notable. Las estructuras E1 se han resuelto antes, y este sitio esescondido en todos ellos "
Los inhibidores E1 se dirigen al sistema de ubicuitina proteasoma UPS. Si piensa en una célula como una fábrica productora de proteínas, el UPS es el centro de control de calidad. El sistema es responsable de asegurarse de que las proteínas estén 'en código'y capaz de realizar su trabajo. El UPS ayuda a mantener proteínas saludables dentro de la célula; sin embargo, cuando funciona mal, pueden ocurrir enfermedades como el cáncer.
Existen numerosos medicamentos, tanto en el mercado como en ensayos clínicos, que se dirigen a diferentes partes del UPS. Los inhibidores de proteasoma, por ejemplo, se usan comúnmente para tratar el mieloma múltiple.
Según estudios preclínicos, los inhibidores de E1 muestran potencial como agentes antitumorales, pero ha habido obstáculos para ingresarlos en la clínica.
"Cuando desarrollas un medicamento, quieres que sea altamente específico para tu proteína de interés sin reactividad cruzada con otros objetivos o proteínas, porque eso puede causar efectos secundarios negativos", explica Olsen.
Ha sido difícil desarrollar inhibidores E1 con especificidad para el objetivo de interés. COH000 fue descubierto inicialmente por el colaborador de Olsen en City of Hope, que seleccionó más de 300,000 compuestos para inhibidores E1. COH000 fue elegido para este estudio debido a su especificidad parainhibiendo las enzimas SUMO, pero se desconoce por completo cómo funciona el inhibidor y dónde se une a la enzima.
Gracias a su estructura 3D de alta resolución y al novedoso mecanismo de acción de COH000, Olsen y su equipo pueden haber descubierto una nueva forma de superar este obstáculo. El descubrimiento del nuevo sitio de unión "abre la puerta" al diseño de inhibidores específicos para otrosenzimas también.
"Este inhibidor es diferente de los inhibidores anteriores", explica Zongyang Lv, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio de Olsen y coautor principal del estudio ". El bolsillo donde se une el inhibidor proporciona información útil para el refinamiento deeste medicamento o desarrollo de inhibidores similares "
Para resolver estructuras de proteínas, el laboratorio de Olsen utiliza una técnica poderosa llamada cristalografía de rayos X. Esta técnica requiere una fuente de alta energía que produce rayos de rayos X intensos que golpean la proteína cristalizada y crean un patrón de difracción distinto que se utiliza para determinar el 3D.estructura de la proteína.
La parte más crucial y a menudo más difícil del proceso es obtener un cristal de proteína adecuado.
"Los cristales son únicos", explica Lv. "Son una repetición ordenada de una sola sustancia con la capacidad de generar patrones de difracción que nos permiten calcular la densidad de electrones".
El resultado es un modelo 3D que les permite visualizar la interacción de compuestos farmacológicos potenciales con proteínas objetivo ver video adjunto.
"Estamos aprendiendo los secretos de la naturaleza, cómo funcionan estas moléculas, y lo estamos haciendo de una manera que realmente podemos ver con nuestros ojos", afirma Olsen. "Al comprender las cosas a nivel molecular, podemosúsalos para el bien mayor "
Su próximo paso es utilizar la información de la estructura 3D para diseñar inhibidores más específicos y eficientes con fuertes propiedades antitumorales.
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Materiales proporcionados por Universidad de Medicina de Carolina del Sur . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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