Las células de cáncer de mama son evasivas, encuentran formas de evitar medicamentos diseñados para detener su crecimiento sin control. En un nuevo estudio, los investigadores descubrieron un mecanismo de resistencia utilizado por un tipo de cáncer de mama particularmente agresivo y revelaron una posible combinación de medicamentos que podría detener el cáncercrecimiento y también ayudan a prevenir la resistencia.
En la revista Cancer Discovery, los investigadores y colegas de UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center informan sobre cómo las células de cáncer de mama triple negativo pueden evitar el tratamiento con trametinib, un medicamento aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Que pertenece a una clase comúnmenteusaron medicamentos contra el cáncer llamados inhibidores de la quinasa. Los investigadores también informaron hallazgos de modelos de laboratorio de pruebas de cáncer de seno que prueban un posible enfoque de tratamiento que podría prevenir la aparición de resistencia.
"Las células tumorales son extremadamente adaptativas y receptivas. Cuando se trata a pacientes con inhibidores de la quinasa, a menudo hay una fuerte detención inicial del crecimiento tumoral, pero, invariablemente, se desarrolla resistencia", dijo Gary L. Johnson, PhD, miembro de UNC Lineberger yDistinguido profesor de Kenan en el Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de la UNC. "Lo que descubrimos es que la resistencia tumoral a este tipo de medicamento implica lo que llamamos 'reprogramación adaptativa' del genoma. Pero aprendimos cómo detener la reprogramación adaptativa y hacer latumor sigue siendo vulnerable a la droga. Por lo tanto, bloqueamos la aparición de resistencia ".
Johnson y sus colegas utilizaron tecnologías avanzadas de secuenciación genética para descubrir cómo las células cancerosas triple negativas desarrollaron resistencia al inhibidor de la quinasa trametinib. Las terapias dirigidas, como el trametinib, están diseñadas para bloquear vías de señalización específicas que son hiperactivas o anormales en el cáncer. Sin embargo, el cáncerlas células pueden cambiar la expresión de genes en rutas de proteínas alternativas para evitar la ruta bloqueada, lo que les permite reiniciar el crecimiento celular incontrolado.
En particular, las células de cáncer de mama triple negativo tratadas con trametinib alteraron su panorama genético al formar varios miles de "potenciadores" nuevos: secuencias de ADN que ayudan a activar genes específicos. Los potenciadores están unidos por moléculas, como una llamada BRD4,que ayudan a activar genes.
"En respuesta al tratamiento con trametinib, vimos que las células activaban nuevos genes para permitirles superar la acción del inhibidor de la quinasa", dijo el primer autor del artículo, Jon Zawistowski, PhD, profesor asistente de investigación en la Facultad de Medicina de la UNCDepartamento de Farmacología: "Realmente vimos una gran remodelación del paisaje genómico en respuesta a la terapia".
Para ver si podían revertir los cambios que estaban causando resistencia, probaron un medicamento en investigación que bloquea la capacidad de BRD4 de inducir la formación de nuevos potenciadores que impulsaron los cambios genéticos involucrados en la resistencia al trametinib.El fármaco BRD4 con trametinib ayudó a detener el crecimiento tumoral en experimentos en células y en modelos de ratones.
"Pudimos inhibir la reprogramación de las células tumorales para que permanezcan vulnerables al primer fármaco", dijo Johnson. "De hecho, pudimos revertir el desarrollo de resistencia al trametinib".
Para asegurarse de que sus hallazgos sobre el mecanismo de resistencia fueran relevantes en los cánceres de seno reales, los investigadores examinaron muestras de cáncer de seno triple negativo de mujeres que participaron en un ensayo clínico dirigido por la doctora Lisa A. Carey, miembro de UNC Lineberger, MDjefe del NC Cancer Hospital y Richardson y Marilyn Jacobs Preyer, distinguida profesora en investigación del cáncer de mama.
En ese ensayo, las mujeres con cáncer de seno triple negativo recién diagnosticado permitieron biopsias de sus cánceres antes y después de una semana de tratamiento con dosis bajas de trametinib. Johnson y sus colegas descubrieron que su predicción de resistencia a estos medicamentos a partir de modelos de laboratorio era ciertaen los cánceres de seno humanos, brindando más apoyo a los enfoques que están desarrollando para prevenir esta resistencia.
"La resistencia a los medicamentos es un problema importante en el cáncer de seno triple negativo, y es la razón por la que muchos medicamentos prometedores para este tipo de cáncer de seno desafiante han fallado", dijo Carey. "Esta investigación arroja una luz brillante sobre por qué sucede esto ycómo podríamos combatirlo. Estoy realmente entusiasmado con el futuro de este tipo de tratamientos ". Si bien los hallazgos de la posible combinación de medicamentos se realizaron a través de estudios preclínicos, los investigadores esperan que el estudio avance a un entorno clínico para una investigación adicional.
"Como clínico, también debo decir que este tipo de colaboración, en la que científicos brillantes se asocian directamente con médicos y pacientes con cáncer para examinar nuestros problemas más espinosos, es la hoja de ruta sobre cómo podemos entregar grandes ideas en la clínica rápidamente".Dijo Carey
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Materiales proporcionado por Sistema de atención médica de la Universidad de Carolina del Norte . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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