Las neuronas que se remodelan regularmente son más propensas a la enfermedad de Alzheimer y mueren cuando la remodelación sale mal, sugiere un nuevo estudio. El trabajo es el primero en rastrear la progresión de la enfermedad de Alzheimer a niveles genéticos y moleculares dentro de las neuronas vulnerables a la enfermedad.
"Identificar las características moleculares de las neuronas que son especialmente vulnerables a la neurodegeneración es importante tanto para la comprensión básica de la enfermedad de Alzheimer como para el desarrollo futuro de mejores opciones de diagnóstico y tratamiento", dice la coautora del estudio Olga Troyanskaya, subdirectora de genómica de laCentro de Biología Computacional del Flatiron Institute en la ciudad de Nueva York y profesor en la Universidad de Princeton.
Utilizando un marco de aprendizaje automático que integró experimentos de ratones específicos del tipo de neuronas con estudios en humanos, los investigadores compararon dos tipos de neuronas susceptibles a la enfermedad de Alzheimer con cinco tipos resistentes. La diferencia más significativa fue que las neuronas vulnerables se enriquecieron con procesos relacionados con la remodelaciónconexiones con neuronas adyacentes.
Los hallazgos sugieren que el envejecimiento y la acumulación de un fragmento de proteína llamado beta amiloide pueden hacer que el proceso de remodelación se vuelva loco, creando marañas de proteínas tau que conducen a la muerte neuronal. El trabajo es el primero en vincular la beta amiloide y la tauproteínas, dos sospechosos principales propuestos previamente en la progresión de la enfermedad de Alzheimer, a nivel genético y molecular.
"Al comprender qué hace que estas neuronas sean más vulnerables, podemos comprender qué hace que el Alzheimer comience a matar neuronas", dice la coautora principal del estudio, Vicky Yao, profesora asistente de ciencias de la computación en la Universidad Rice en Houston que comenzó el proyecto mientras trabajaba enEl grupo de Troyanskaya en Princeton. "La pregunta ahora es si de alguna manera podemos hacer que estas neuronas sean más resistentes".
Yao dirigió el trabajo junto con Jean-Pierre Roussarie, investigador asociado principal del Centro Fisher para la Investigación de la Enfermedad de Alzheimer de la Universidad Rockefeller en la ciudad de Nueva York. Los investigadores presentan sus hallazgos el 29 de junio en neurona .
El Alzheimer es un trastorno progresivo que hace que las células cerebrales se consuman y mueran. La enfermedad se dirige primero a las neuronas relacionadas con la memoria y la navegación. Con el tiempo, la enfermedad se propaga a otras neuronas. En los Estados Unidos, el Alzheimer es la sexta causa principalde muerte y la quinta causa de muerte entre los estadounidenses de 65 años o más.
La causa de la enfermedad sigue sin estar clara. Estudios anteriores identificaron genes que elevan el riesgo de Alzheimer, pero los científicos aún no saben por qué la enfermedad comienza a atacar a las neuronas. Un desafío para estudiar la enfermedad es que el cerebro comienza a deteriorarse rápidamente después de la muerte, distorsionandocualquier posible hallazgo post mórtem.
Para el nuevo estudio, Roussarie y sus colegas generaron líneas genéticas de ratones hechas a medida para estudiar neuronas. Cada línea se centra en un solo tipo de neurona, con cambios genéticos para hacer que la transcripción de genes en esas neuronas sea más fácil de rastrear incluida la adición deuna proteína verde fluorescente. Los investigadores desarrollaron líneas de ratones dirigidas a neuronas resistentes al Alzheimer y otras dirigidas a neuronas vulnerables a la enfermedad.
En el nuevo artículo, los investigadores muestran que las neuronas humanas y de ratón eran casi idénticas a nivel molecular, lo que hacía que los roedores fueran excelentes sustitutos para estudiar el Alzheimer.
Los investigadores combinaron datos experimentales de los ratones de Roussarie con los modelos computacionales de genética humana de Yao, que muestran cuándo y dónde se expresan en el cerebro los genes relacionados con los procesos relacionados con el Alzheimer y cómo esos genes interactúan con otros genes. Juntas, las dos fuentes de datosprodujo un perfil de las características que hacen que las neuronas sean vulnerables al Alzheimer.
El perfil mostró dos de los sospechosos habituales en la enfermedad de Alzheimer: la beta amiloide y la tau. La beta amiloide es un fragmento de proteína que puede agregarse, formando placas que llenan los espacios entre las células nerviosas. Proteínas Tau: la principal candidata en elperfil: estabiliza los microtúbulos, barras moleculares que dan forma a las neuronas y forman la columna vertebral de las conexiones entre las neuronas vecinas. Cuando las proteínas tau están mal plegadas, pueden crear hilos enredados que bloquean el sistema de transporte de una neurona, impidiendo que las neuronas funcionen correctamente.
"Cuando hice las predicciones por primera vez, en realidad volví y verifiqué dos veces porque pensé que esto era demasiado bueno para ser verdad", dice Yao. "Estas eran cosas que ya sabíamos que estaban relacionadas con el Alzheimer, y estábamoscapaz de vincularlos. Fue una verificación de que estábamos en el camino correcto ".
Los científicos han debatido durante mucho tiempo qué proceso, que involucra beta amiloide o tau, es responsable de la aparición de la enfermedad de Alzheimer, pero los nuevos hallazgos sugieren que los dos están conectados. El trabajo ligó fuertemente al PTB, un gen que regula la formación delos diversos sabores de la proteína tau, a la enfermedad de Alzheimer. Si la PTB está desregulada, la proporción de proteínas tau se desequilibra. Este desequilibrio hace que las proteínas tau comiencen a agregarse, formando los hilos enredados. Los investigadores proponen que la edad y la acumulación de beta amiloideaumentar el riesgo de esta desregulación.
Los investigadores planean continuar su investigación buscando otras características que hagan que las neuronas sean vulnerables a la enfermedad. Recopilar más información sobre la aparición de la enfermedad de Alzheimer ayudará al desarrollo de tratamientos potenciales que eviten que la enfermedad eche raíces en primer lugar, Yaodice.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Fundación Simons . Original escrito por Thomas Sumner. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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