Un grupo de investigación de la Universidad de Tokio ha demostrado el mecanismo por el cual una enzima utilizada en la producción industrial de un medicamento importante para la diabetes tipo 2 reconoce su objetivo. Este hallazgo diseñará nuevos biocatalizadores para la producción industrial de compuestos de amina quiral, bloques de construcción cruciales en la síntesis de algunas drogas farmacéuticas.
Las aminas quirales puras son bloques de construcción cruciales en la síntesis de algunos medicamentos farmacéuticos, agroquímicos y otros compuestos químicos. Las transaminasas de amina ATA son el foco de atención creciente como herramientas útiles para la producción eficiente de amina quiral. En particular, estereoespecífico RATA R-ATA, un tipo de ATA que produce solo aminas R-quirales, tiene un gran valor comercial. En 2010, dos compañías farmacéuticas estadounidenses crearon una variante de un R-ATA que permite la síntesis a escala industrial de sitagliptina, un medicamento para el tipo-2 diabetes. La enzima mejorada dio un aumento del 53% en el volumen de producción diaria y una reducción del 19% en el costo total, en comparación con el enfoque químico utilizado convencionalmente para sintetizar sitagliptina.
Sin embargo, la forma en que la enzima industrialmente importante R-ATA reconoció su sustrato y otros detalles no quedó clara.
El grupo de investigación del profesor Masaru Tanokura en la Escuela de Graduados de Ciencias Agrícolas y de la Vida de la Universidad de Tokio, en colaboración con los Laboratorios de Biotecnología y Desarrollo de Kaneka Corporation, determinó las estructuras cristalinas de R-ATA a partir de una bacteria que vive en el sueloy otros materiales, Arthrobacter sp. KNK168 Ab-R-RTA, y demostraron el mecanismo del reconocimiento del sustrato y la especificidad del sustrato de los R-ATA. Una característica única de los ATA es que reconocen dos sustratos diferentes en el mismo sitio activo,y se descubrió que la arginina del residuo del sitio activo Arg138 funciona en ambos sustratos.Además, las estructuras de un R-ATA artificial y el mutante G136F de Ab-R-ATA creado al sustituir la glicina de la base 136 por fenilalaninareveló que un bucle cerca del sitio catalítico era el sitio objetivo que permitía el cambio en la especificidad del sustrato.
"Estos hallazgos deberían conducir al diseño racional de los R-ATA basados en esta información estructural para desarrollar nuevos biocatalizadores útiles para la producción de una amplia gama de compuestos de amina quiral. Esto aceleraría los usos industriales de la síntesis de amina quiral usando R-ATAs ", dice el profesor Tanokura.
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Materiales proporcionado por La Universidad de Tokio . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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