El síndrome de Sezary SS, una leucemia agresiva de células T maduras, es más complicado a nivel molecular de lo que se sospechaba nunca, según investigadores de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania. Con un pronóstico precario y opciones limitadas paraterapias dirigidas, la lucha contra la SS necesita nuevos enfoques de tratamiento. Los resultados del equipo revelan un panorama genómico complejo previamente desconocido de este cáncer, que puede usarse para diseñar nuevos regímenes de medicamentos personalizados para pacientes con SS basados en su estructura genética única.
El síndrome de Sezary es una afección poco común: se estima que su incidencia es de aproximadamente 0.3-2 casos por cada 100,000 en los Estados Unidos cada año, y esos pacientes tienen una tasa de supervivencia a cinco años de menos del 30 por ciento. Penn Medicine tiene elde las clínicas de referencia más grandes para el tratamiento de pacientes con SS en el país.
Tomando un enfoque completo para encontrar mutaciones SS, los autores principales Megan S. Lim, MD, PhD, profesora de Patología y Medicina de Laboratorio, y Kojo Elenitoba-Johnson, MD, Peter C. Nowell, MD, Profesor y director de laCenter for Personalized Diagnostics, no se sintieron decepcionados. "Básicamente encontramos un caos cromosómico en todas nuestras muestras", dijo Elenitoba-Johnson. Publicaron sus hallazgos este mes en Comunicaciones de la naturaleza .
El equipo integró tres enfoques de secuenciación de genes complementarios para buscar mutaciones en células tumorales de pacientes con SS: secuenciación del genoma completo en seis sujetos, secuenciación de todas las regiones codificantes de proteínas exomas en 66 sujetos y comparación de la variación en el númerode copias de todos los genes del genoma en 80 sujetos.
"No esperábamos el grado de complejidad genética que encontramos en nuestro estudio", agregó Elenitoba-Johnson. Identificaron mutaciones de pérdida de función recurrentes previamente desconocidas que se dirigen a genes que regulan las vías epigenéticas, las que actúan sobre cuán estrechamenteo los cromosomas flojos están enrollados y, por lo tanto, accesibles para que se expresen los genes. Uno de estos objetivos se llama ARID1A, y encontraron que las mutaciones de pérdida de función y / o deleciones en ARID1A ocurrieron en más del 40 por ciento del genoma SS estudiado.
También identificaron mutaciones de "ganancia de función" en PLCG1 y JAK1, JAK3, STAT3 y STAT5B. En estudios preliminares de emparejamiento de mutaciones de fármacos, encontraron que las células SS mutadas en JAK1 eran sensibles a los inhibidores de JAK, fármacos que sonactualmente aprobado para el tratamiento de otros cánceres hematológicos como policitemia vera y mielofibrosis.
"Con conocimientos como este, podemos diseñar ensayos clínicos con inhibidores de JAK para pacientes con SS basados en sus mutaciones de JAK", dijo Elenitoba-Johnson. "Pero esto es solo el comienzo. Estos resultados resaltan las vulnerabilidades genéticas que podemos usar endiseñando terapias de medicina de precisión. "
El equipo de Penn, en colaboración con Alain Rook, MD, director del Programa de linfoma cutáneo de células T y profesor de Dermatología, tiene como objetivo desarrollar una taxonomía molecular para mutaciones en pacientes con SS. Con el estado de la técnicaLa tecnología de secuenciación de ADN utilizada en este estudio, podrá identificar el error exacto en los genes relacionados con la SS de cada paciente. A partir de esto, también podrá identificar distintos subconjuntos de la enfermedad para estratificar a los pacientes para una terapia de precisión basada en sus características únicas.mutaciones y los inhibidores disponibles para esas mutaciones.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de Medicina de la Universidad de Pennsylvania . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
Referencia de la revista :
cite esta página :