Los investigadores han descubierto que el ácido salicílico se dirige a las actividades de HMGB1, una proteína inflamatoria asociada con una amplia variedad de enfermedades, que ofrece la esperanza de que se puedan desarrollar fármacos más potentes similares a la aspirina.
La aspirina es una de las medicinas más antiguas y más utilizadas, pero muchos de sus efectos beneficiosos para la salud han sido difíciles de explicar para científicos y médicos. Un estudio reciente realizado por investigadores del Instituto Boyce Thompson BTI, en colaboración con colegasen la Universidad de Rutgers y el Instituto de Investigación y Universidad de San Raffaele, muestra que el principal producto de descomposición de la aspirina, el ácido salicílico, bloquea el HMGB1, lo que puede explicar muchas de las propiedades terapéuticas del medicamento. Los hallazgos aparecen el 23 de septiembre de 2015 en la revista medicina molecular .
"Hemos identificado lo que creemos que es un objetivo clave de la forma activa de la aspirina en el cuerpo, el ácido salicílico, que es responsable de algunos de los muchos efectos terapéuticos que tiene la aspirina. Esta proteína, HMGB1, está asociada con muchos factores prevalentes,enfermedades devastadoras en humanos, incluida la artritis reumatoide, enfermedades cardíacas, sepsis y cánceres asociados a la inflamación, como el cáncer colorrectal y el mesotelioma ", dijo el autor principal Daniel Klessig, profesor de BTI y la Universidad de Cornell.
Los efectos analgésicos de la aspirina se han atribuido durante mucho tiempo a su capacidad para bloquear las enzimas ciclooxigenasa 1 y 2, que producen prostaglandinas, compuestos similares a las hormonas que causan inflamación y dolor, un descubrimiento que le valió a su descubridor, John Vane, un NobelSin embargo, el cuerpo convierte rápidamente la aspirina en ácido salicílico, que es un inhibidor mucho menos eficaz de la ciclooxigenasa 1 y 2 que la aspirina. Sin embargo, tiene efectos farmacológicos similares a la aspirina, lo que sugiere que el ácido salicílico puede interactuar con proteínas adicionales.
"Algunos científicos han sugerido que el ácido salicílico debería llamarse 'vitamina S', debido a sus tremendos efectos beneficiosos para la salud humana, y estoy de acuerdo", dijo el autor principal Hyong Woo Choi, investigador asociado de BTI.
En el estudio actual, los investigadores descubrieron la interacción entre el ácido salicílico y el HMGB1 mediante la detección de extractos preparados a partir de células de cultivo de tejidos humanos para encontrar proteínas que pudieran unirse al ácido salicílico. Identificaron una de estas proteínas como HMGB1. Estas pantallas también identificaron unsospechoso clave en enfermedades neurodegenerativas como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, más aproximadamente dos docenas de candidatos adicionales que aún no se han caracterizado.
En el cuerpo, el HMGB1 normalmente se encuentra dentro del núcleo, pero puede ingresar al torrente sanguíneo cuando se libera de los tejidos lesionados o es secretado por ciertas células inmunes o cancerosas. La proteína en el torrente sanguíneo desencadena la inflamación al reclutar células inmunes involucradas en la prevención de infeccionesy reparación de tejidos dañados. HMGB1 también activa estas células inmunes reclutadas para expresar genes que codifican proteínas de señalización celular proinflamatorias llamadas citocinas.
Para investigar más a fondo las interacciones entre el ácido salicílico y el papel de HMGB1 en el cuerpo, Klessig trabajó con Marco Bianchi de la Universidad de San Raffaele y el Instituto de Investigación, quienes descubrieron inicialmente que HMGB1 es un desencadenante de inflamación. Utilizando ensayos que midieron los efectos del ácido salicílicoSobre el reclutamiento y la activación de las células inmunes, demostraron que el ácido salicílico podría bloquear ambas funciones a concentraciones similares a las que se encuentran en las personas que toman aspirina en dosis bajas.
"Hemos encontrado que HMGB1 está involucrado en innumerables situaciones en las que el cuerpo enfrenta daños a sus propias células, lo que ocurre en muchas enfermedades. En retrospectiva, es casi obvio que un compuesto antiinflamatorio muy general bloquea una inflamación muy generaldisparador ", dijo Bianchi.
Klessig también se asoció con el biofísico Gaetano Montelione en Rutgers, la Universidad Estatal de Nueva Jersey, no solo para confirmar que el ácido salicílico puede unirse al HMGB1, sino también para identificar los sitios de unión del ácido salicílico.
El grupo Klessig identificó dos derivados del ácido salicílico, que son mucho más efectivos que el ácido salicílico para bloquear las actividades proinflamatorias de HMBG1. Sintetizaron un compuesto en el laboratorio, mientras que un segundo se aisló de una planta de regaliz utilizada como medicamento chinohierba.
"Hemos identificado derivados sintéticos y naturales del ácido salicílico que son de 50 a 1000 veces más potentes que el ácido salicílico o la aspirina para suprimir la actividad proinflamatoria del HMGB1 extracelular", dijo Klessig, "proporcionando así una prueba de concepto de quese pueden obtener medicamentos a base de ácido salicílico más efectivos "
"Nuestros análisis de estos derivados revelaron que las modificaciones apropiadas del ácido salicílico pueden mejorar la fuerza de su interacción con HMGB1, proporcionando la base para el diseño racional de nuevas moléculas similares a la aspirina", dijo Montelione.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Boyce Thompson para la Investigación de las Plantas . Original escrito por Patricia Waldron. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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