Investigadores de la Universidad Case Western Reserve y la Universidad de Michigan han producido la primera imagen de una proteína humana importante, ya que se une con el ácido ribonucleico ARN, un descubrimiento que podría ofrecer pistas sobre cómo algunos virus, incluido el VIH, controlan la expresión desu material genético
Esa información podría conducir a nuevas estrategias para bloquear la replicación de virus, lo que limita o detiene la infección.
El ARN es una de las tres macromoléculas, junto con el ADN y las proteínas, esenciales para todas las formas de vida. Al comprender cómo se une hnRNP A1 al ARN, los científicos pueden encontrar formas de atascar componentes de la maquinaria de replicación cuando la proteína escoopted por enfermedad.
El equipo de científicos revela el mecanismo utilizado por la proteína, hnRNP A1 para vincular a la sección de ARN, llamada 'bucle de horquilla'. Su investigación se publica en un artículo de portada en el Revista de Biología Molecular .
Descubrieron que hnRNP A1, una proteína esencial para la función celular y la replicación del virus, tiene una estructura significativamente diferente a su única forma previamente conocida: la unión al ADN.
"Resolvimos la estructura tridimensional de la proteína unida a una horquilla de ARN derivada del virus VIH", dijo Blanton Tolbert, profesor de química en Case Western Reserve. "Pero porque el bucle de horquilla se encuentra en otros virus y en todocélulas sanas, nuestros hallazgos pueden ayudar a explicar cómo la proteína se conecta con los otros objetivos de horquilla ".
Tolbert comenzó esta investigación hace seis años, frustrado porque la única información disponible era la estructura de la proteína unida a un ADN sintético, que no es su objetivo natural.
Las proteínas que se unen a las horquillas captan tanto la estructura como la información de secuencia presentada en el bucle. La estructura del complejo de ADN no demostró el reconocimiento molecular que debe tener lugar para unir las horquillas de ARN.
El proceso
Para descubrir la estructura unida al ARN, los investigadores combinaron tres técnicas: cristalografía de rayos X, espectroscopía de resonancia magnética nuclear y dispersión de rayos X de ángulo pequeño. Cada técnica produjo una pieza del rompecabezas.
Para unirse al ARN, hnRNP A1 tiene dos dominios, RRM1 y RRM2, que son similares a las manos. Los científicos ya sabían que se necesitan ambas manos para conectarse al ARN.
Pero los investigadores descubrieron que, en lugar de que cada dominio tome una sección del bucle, solo RRM1 hace contacto con el ARN. RRM2 actúa como soporte, ayudando a organizar RRM1 en la estructura necesaria para ajustarse a una determinada sección del bucle.
Para confirmar que las estructuras son clave para la unión, los investigadores insertaron mutaciones cambiando los aminoácidos en la superficie de los dominios.
Sorprendentemente, las mutaciones en el lado más alejado de RRM1, la superficie que no está en contacto con el ARN sino con el RRM2, causaron el desacoplamiento en ese sitio y debilitaron sustancialmente la afinidad por el ARN.
Sin la conexión normal entre los dos dominios, RRM1 no puede adoptar la forma geométrica que se ajusta al bucle de horquilla de ARN.
Los investigadores continúan investigando cómo la proteína transmite los efectos de RRM2 a RRM1 y se unen. También están explorando el desarrollo de agentes antagonistas que interrumpirían la interacción de la proteína con los virus.
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Materiales proporcionados por Universidad Case Western Reserve . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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