El gen de la proteína 2 de unión a CpG de metilo MECP2 produce una proteína del mismo nombre, cuyo nivel es crítico para la función cerebral normal. Las mutaciones que conducen a la subexpresión de la proteína causan el Síndrome de Rett, mientras que la duplicación del gen que causa la sobreexpresión conduce aSíndrome de duplicación MECP2. Ambos trastornos son enfermedades neurológicas infantiles severamente debilitantes.
En 2007 se demostró que los síntomas de Rett en un modelo de ratón de enfermedad eran reversibles. Investigación dirigida por Huda Zoghbi, MD, del Baylor College of Medicine y HHMI y publicada en la revista Naturaleza revela que el síndrome de duplicación MECP2 también es reversible. Es importante destacar que el estudio allana el camino para tratar a los pacientes de duplicación con una estrategia de oligonucleótidos antisentido.
La investigación, financiada en parte por el Fondo de Síndrome de Duplicación MECP2 en el Rett Syndrome Research Trust RSRT, fue posible gracias a los esfuerzos mundiales de recaudación de fondos de familias afectadas por el síndrome de duplicación.
En 1999, el Dr. Zoghbi identificó mutaciones en MECP2 como la causa del Síndrome de Rett. En 2004 desarrolló un modelo de ratón para el síndrome de duplicación e hipotetizó que la sobreexpresión de MECP2 podría causar enfermedad neurológica en las personas. Un año después, los primeros individuos con duplicaciónsíndrome fueron diagnosticados.
El síndrome de duplicación MECP2 se observa con mayor frecuencia en hombres y se caracteriza por retraso en el desarrollo, disfunción motora, epilepsia, ansiedad, infecciones respiratorias frecuentes y muerte prematura. La ausencia de neurodegeneración en el modelo de duplicación de ratones planteó la importante cuestión de la posible reversibilidad de los síntomasEl Dr. Yehezkel Sztainberg, becario postdoctoral en el laboratorio de Zoghbi y primer autor del artículo, diseñó ratones con una copia adicional del gen MECP2 que podría eliminarse a voluntad. A medida que el gen se silenciaba y el nivel de proteína normalizaba los síntomas de hipoactividad., ansiedad, anormalidades motoras y déficit de comportamiento social desaparecieron.
El gen MECP2 regula miles de genes posteriores. Las mutaciones o la duplicación de MECP2 provocan cambios de expresión en estos genes posteriores. Al eliminar la copia adicional de MECP2, estos cambios de expresión genética también se normalizan.
Armado con la prueba de concepto de que la normalización de los niveles de MECP2 en ratones adultos con duplicación revirtió los síntomas, el laboratorio de Zoghbi se propuso probar una estrategia de silenciamiento génico que podría emplearse para tratar a las personas: la terapia con oligonucleótidos antisentido ASO.
Hay dos pasos para la producción, transcripción y traducción de proteínas. Durante la transcripción, la cadena de ADN se usa como plantilla para hacer una molécula de ARN. En el paso de traducción, la molécula de ARN viaja al ribosoma donde se ensambla la proteína.
La tecnología antisentido interrumpe la traducción a través de ácidos nucleicos sintéticos que se unen a la molécula de ARN y evitan que llegue al ribosoma.
La terapia ASO se administró directamente al cerebro a través de pequeñas bombas osmóticas durante un período de 4 semanas. Diez semanas después del comienzo del tratamiento, los síntomas desaparecieron. Cuando el tratamiento se detuvo y los niveles de proteína MECP2 aumentaron, los síntomas volvieron.
"Estamos muy alentados por estos hallazgos, pero antes de pasar a los ensayos clínicos debemos establecer cómo ajustar la cantidad de ASO para que disminuyamos MeCP2 precisamente a los niveles normales esperados y no por debajo de eso para evitar el potencial deSíntomas parecidos a los de Rett debido a la baja expresión ", dijo Zoghbi, quien también es el Director del Instituto de Investigación Neurológica Jan y Dan Duncan del Texas Children's Hospital.
"El anuncio de hoy debería traer grandes esperanzas a las familias de todo el mundo cuyos hijos están luchando contra este desorden devastador. La terapia antisentido es muy prometedora. En los Estados Unidos hay dos medicamentos antisentido aprobados en el mercado y muchos más están siendo probados en ensayos clínicos. Ifelicite al Dr. Zoghbi por este emocionante progreso y aplaude a las familias cuyos esfuerzos de recaudación de fondos hicieron posible esta investigación ", dijo Monica Coenraads, Directora Ejecutiva de RSRT.
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Materiales proporcionado por Rett Syndrome Research Trust . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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