Los investigadores de la Universidad de Rice tienen un nuevo giro para aquellos que se aferran a viejas ideas sobre un proceso biológico básico.
El laboratorio de Rice del físico biológico teórico Peter Wolynes informó esta semana que la actividad de un regulador maestro en las células está determinada por la cinética, una noción que contrarresta los modelos clásicos de décadas de antigüedad en biología molecular que atribuyen el control de los procesos genéticos a la termodinámicade reacciones bioquímicas.
El cambio genético en cuestión se basa en un proceso recientemente descubierto llamado decapado molecular, que detiene rápidamente el cambio de producir nuevas proteínas, los pequeños caballos de batalla que son esenciales para toda la vida.
La investigación aparece en el Actas de la Academia Nacional de Ciencias .
El interruptor regulador que estudió el laboratorio tiene tres componentes: un factor de transcripción de la proteína NFkB, proteínas inhibidoras de IkB y el ADN que alberga los genes.
Las proteínas NFkB son una familia de proteínas diméricas de dos partes que unen las señales extracelulares y la expresión génica, y se posan en el ADN para activar la fabricación de proteínas específicas en respuesta a estímulos externos. Organizan muchas funciones celulares, incluida la respuesta inflamatoria,respuesta inmune a la infección y la muerte celular programada que inhibe el cáncer.
El investigador postdoctoral de Wolynes y Rice, Davit Potoyan, utilizó el algoritmo AWSEM del laboratorio de Rice para memoria asociativa, mediada por agua, modelo de estructura y energía para analizar cómo funciona el stripping molecular para la familia NFkB. El algoritmo puede predecir cómo se pliegan las proteínas enen las energías que interactúan de sus componentes.
En este caso, los cálculos mostraron que una proteína NFkB unida al ADN se tuerce cuando se une a una molécula IkB para formar lo que ellos llaman una estructura ternaria transitoria. La estructura es de corta duración porque la torsión libera rápidamente el ADN.
"El lugar donde la secuencia se une a NFkB no está cerca del ADN, pero hace que las dos 'manos' que sostienen el ADN roten entre sí", dijo Wolynes.
"Eso rompe la simetría, por lo que ahora solo una de las manos se aferra al ADN, que por lo tanto se libera", dijo Potoyan.
La coautora Elizabeth Komives de la Universidad de California en San Diego UCSD y sus colegas descubrieron a través de la experimentación el año pasado que IkB promueve la disociación de NFkB del ADN, lo que detiene instantáneamente la transcripción. Pero no pudieron definir cómofunciona porque las imágenes de cristalografía de rayos X de las proteínas capturaron información incompleta, dijo Wolynes. Con AWSEM, los investigadores pudieron modelar las proteínas completas y así extraer los detalles de cómo interactúan.
Debido a que las proteínas NFkB pueden activar tantos procesos a la vez, el tiempo es importante, dijo. "NFkB no solo envía una señal, activa la fabricación de una nueva proteína. Está ejecutando una red de transmisión, activando muchos genes, incluido IkB ", dijo Wolynes." El mecanismo de eliminación significa que en lugar de dejar todos los genes activados y dejar que cada uno averigüe cuándo apagarse, IkB elimina el NFkB y se asegura de que todos se apaguen. La transcripción termina en esepunto."
Dijo que este cierre parece ocurrir de una vez. "Si tiene un proceso que activa 100 genes diferentes, probablemente desee que todos también se apaguen al mismo tiempo. No necesariamente quiere que cinco genes aleatorios tomensu tiempo, porque eso conduciría a un comportamiento celular desorganizado ".
"En la imagen clásica de los cambios de genes, no hablamos de tiempo", dijo Potoyan. "Simplemente entendemos que un gen se enciende y se apaga. Pero aquí, el tiempo es fundamental porque hay cientos de genes regulados.En la extracción molecular, todos los sitios de transcripción se vuelven visibles para IkB, que transmite la señal para que cada NFkB se desvincule a la vez ".
Wolynes dijo que se sabe que la mala regulación de IkB o NFkB puede conducir a muchos problemas médicos, incluido el cáncer, por lo que es importante apagar los genes en el momento adecuado.medicamentos para controlar procesos específicos será un desafío, pero vale la pena perseguirlo.
"Creemos que este proceso de eliminación puede ser muy general para los genes reguladores maestros", dijo. "Es un sistema que viola ese paradigma de 40 a 50 años de cómo funciona un interruptor genético. Esa es una de las razones por las quecreo que este estudio es importante ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Rice . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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