La enfermedad de Wilson es un trastorno genético en el que el cobre se acumula a niveles tóxicos en los tejidos, lo que lleva a síntomas neurológicos y enfermedad hepática. El diagnóstico de la enfermedad es un desafío porque los síntomas pueden variar ampliamente entre los pacientes. Los mecanismos subyacentes a esta heterogeneidad clínica no están claros.En un enfoque de genoma completo en un nuevo modelo canino para la toxicosis por cobre, un equipo de investigadores dirigido por Hille Fieten ha revelado que las mutaciones en un gen transportador de cobre, ATP7A, pueden mejorar los síntomas de la enfermedad. Este trabajo, publicado en Modelos y mecanismos de enfermedades , podría allanar el camino para la detección temprana y el tratamiento de los trastornos hereditarios del metabolismo del cobre.
El cobre es un metal esencial en muchos procesos celulares, pero sus niveles deben regularse cuidadosamente para evitar deficiencias o sobrecargas tóxicas. En la enfermedad de Wilson, las mutaciones en el transportador de cobre ATP7B provocan la acumulación de cobre en el cerebro y el hígado,que conduce a daños irreversibles en estos tejidos. Las personas afectadas muestran síntomas neuropsiquiátricos e insuficiencia hepática fatal si no se tratan. A pesar de que un solo gen ATP7B causa la enfermedad, se cree que la edad de aparición y la gravedad de los síntomas están influenciadas por el modificadorgenes, que confunden el diagnóstico. La identificación de estos genes modificadores ha demostrado ser un desafío en los humanos, en gran parte porque la enfermedad es muy rara.
Los estudios genéticos en perros de raza pura son una herramienta importante en la investigación de enfermedades porque los perros a menudo muestran los mismos síntomas clínicos que los humanos y los genes asociados con la enfermedad pueden mapearse con relativa facilidad. El Dr. Fieten y sus colegas descubrieron recientemente que, como los humanos, los perros perdigueros de Labrador puedenafectados por toxicosis hereditaria de cobre. Los perros afectados muestran anormalidades hepáticas que imitan a las observadas en pacientes con enfermedad de Wilson, lo que los convierte en buenos modelos para explorar la compleja biología de la condición humana. En su nuevo estudio, el equipo realizó un estudio de asociación de todo el genomaGWAS en una cohorte de 235 Labrador retrievers, junto con una cohorte de replicación independiente. Al mapear los polimorfismos de un solo nucleótido candidato SNP y realizar análisis funcionales detallados, muestran que las mutaciones en el gen de la enfermedad de Wilson ATP7B están asociadas con la acumulación de cobre en elhígado, validando el uso de estos perros como modelo para la enfermedad humana. Curiosamente, el Dr. Fieten y sus colegasSupongo que también encontró que la mutación de un segundo gen transportador de cobre, ATP7A, protegía a los perros contra la acumulación hepática de cobre.Esto sugiere que ATP7B y ATP7A desempeñan papeles antagónicos en la homeostasis del cobre, y que la atenuación de la acumulación de cobre por la mutación de ATP7A podría mejorar los síntomas de la enfermedad de Wilson en humanos.
Este trabajo ilustra cómo el estudio de las poblaciones caninas consanguíneas puede proporcionar nuevas ideas sobre los fundamentos genéticos de las enfermedades complejas, cerrando la brecha entre los pequeños modelos de roedores y los humanos. "El perro es un modelo invaluable para explorar enfermedades hereditarias de almacenamiento de cobre, ylas observaciones realizadas en este estudio beneficiarán a las poblaciones de pacientes caninos y humanos ", dijo el Dr. Fieten, explicando las implicaciones de sus hallazgos.
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