Las mitocondrias, los generadores de energía en nuestras células, son esenciales para la vida. Cuando están bajo ataque, por venenos, estrés ambiental o mutaciones genéticas, las células destrozan estas centrales eléctricas, quitan las piezas dañadas y las vuelven a ensamblar enmitocondrias.
Ahora, los científicos del Instituto Salk han descubierto una forma inesperada en la que las células desencadenan esta respuesta crítica a las amenazas, ofreciendo información sobre trastornos como la enfermedad mitocondrial, el cáncer, la diabetes y las enfermedades neurodegenerativas, en particular la enfermedad de Parkinson, que está relacionada con disfuncionesmitocondrias. El trabajo aparece el 15 de enero de 2016 en ciencia .
"Los merodeadores externos entran en estas centrales eléctricas de la célula, las mitocondrias, y en respuesta, las centrales se rompen en fragmentos más pequeños", dice Reuben Shaw, autor principal y profesor de Salk en el Laboratorio de Biología Celular y Molecular.
En una célula humana promedio, entre 100 y 500 mitocondrias producen energía en forma de moléculas de ATP, que actúan como baterías para llevar energía al resto de la célula. En cualquier momento, uno o dos fragmentos de mitocondrias fisión o reforma fusión para eliminar las partes dañadas. Pero cuando un veneno, como el cianuro o el arsénico, u otros peligros amenazan a las mitocondrias, se produce una fragmentación masiva.
Los investigadores han sabido durante años que las mitocondrias sufren esta fragmentación cuando se tratan con medicamentos que afectan las mitocondrias, pero los detalles bioquímicos de cómo se detecta el daño de las mitocondrias y cómo esto desencadena la respuesta de fisión rápida no han sido claros hasta ahora.
En el nuevo trabajo, el equipo de Salk descubrió que cuando las células están expuestas al daño de las mitocondrias, un indicador de combustible celular central, la enzima AMPK, envía una alerta de emergencia a las mitocondrias indicándoles que se rompan en muchos fragmentos mitocondriales diminutos. Curiosamente, AMPKse activa por la metformina terapéutica para la diabetes de uso generalizado, así como por el ejercicio y una dieta restringida. Los nuevos hallazgos sugieren que algunos de los beneficios de estas terapias pueden resultar de sus efectos en la promoción de la salud mitocondrial.
Investigaciones anteriores del grupo de Shaw y otros habían descubierto el papel de AMPK en ayudar a reciclar las piezas mitocondriales dañadas, así como enviar señales a la célula para producir nuevas mitocondrias. Pero esta nueva función de desencadenar rápidamente la fragmentación mitocondrial "realmente coloca a AMPK en el corazón de las mitocondrias.salud y bienestar a largo plazo ", dice Shaw, quien también es titular de la Cátedra William R. Brody.
Para descubrir exactamente qué sucede en esos primeros minutos, el equipo utilizó la técnica de edición de genes CRISPR para eliminar AMPK en las células y demostró que, incluso cuando se introducen veneno u otras amenazas en las mitocondrias, no se fragmentan sin AMPK. Estoindica que AMPK de alguna manera actúa directamente sobre las mitocondrias para inducir la fragmentación.
El grupo luego buscó una forma de activar químicamente la AMPK sin enviar ataques a las mitocondrias. Para su sorpresa, encontraron que la activación de AMPK por sí sola era suficiente para hacer que las mitocondrias se fragmentaran, incluso sin el daño.
"No podía creer lo blancos y negros que eran los resultados. El solo hecho de activar AMPK te da tanta fragmentación como un veneno mitocondrial", dice Shaw.
El equipo descubrió la razón: cuando las centrales eléctricas de la celda se interrumpen, la cantidad de energía que flota alrededor de una celda ATP se reduce. Después de solo unos minutos, AMPK detecta esta reducción de energía en la celda y se apresuraa las mitocondrias. Como un guardia que activa una alarma de incendio, AMPK activa un receptor en la membrana exterior de una mitocondria para indicarle que se fragmente.
Profundizando más, los investigadores encontraron que AMPK en realidad actúa en dos áreas de un receptor mitocondrial, llamado factor de fisión mitocondrial MFF, para iniciar el proceso. MFF invoca una proteína, Drp1, que se une y envuelve la mitocondria comouna soga con cuentas para torcerla y romperla.
"Descubrimos que la modificación de MFF por AMPK es necesaria para que MFF llame más Drp1 a las mitocondrias", dice Erin Quan Toyama, una de las primeras autoras del artículo e investigadora asociada de Salk. "Sin AMPK enviando elalarma, MFF no puede llamar a Drp1 y no hay nueva fragmentación de mitocondrias después del daño ".
En el futuro, el equipo está interesado en abordar qué otras consecuencias tiene esta vía de señalización para tipos de células específicos, según Sébastien Herzig, el otro primer autor del artículo e investigador asociado de Salk. "Queremos ver qué defecto esen la comunicación entre las mitocondrias y la AMPK afectaría a diferentes tejidos, en particular a los que dependen mucho de las mitocondrias saludables, como el cerebro, los músculos y el corazón ", dice Herzig.
Agrega Toyama: "Por un lado, se sabe que la AMPK es importante para la diabetes tipo 2, las enfermedades inmunitarias y el cáncer. Por otro lado, la disfunción mitocondrial se está conectando cada vez más con enfermedades metabólicas y enfermedades neurodegenerativas.los primeros pasos para conectar estas dos cosas que tienen importantes implicaciones en la enfermedad ".
Otros autores del trabajo fueron Kristina Hellberg y Nathan P. Young del Instituto Salk; Julien Courchet, Tommy L. Lewis Jr. y Franck Polleux de la Universidad de Columbia; y Oliver C. Losón, Hsiuchen Chen y David C. Chan deel Instituto de Tecnología de California.
El trabajo fue financiado en parte por el Instituto Médico Howard Hughes, NIH y The Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust.
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Materiales proporcionado por Instituto Salk . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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