Cuando enfermedades como el cáncer y el SIDA impactan a millones de personas cada año y las infecciones raras pero mortales como el Ébola se mueven más rápido que el tratamiento, la carrera para fabricar medicamentos efectivos se convierte en una carrera de velocidad.
Es por eso que los investigadores de la Universidad de Washington UW están utilizando una de las supercomputadoras más poderosas de la nación, la Mira de 10 petaflop / s en el Argonne Leadership Computing Facility ALCF, para mejorar su software para diseñar estructuras de proteínas para diseñar virtualmentey prueba mini-proteínas llamadas péptidos. El ALCF es una instalación de usuario de la Oficina de Ciencia del Departamento de Energía de los EE. UU.
Los péptidos están formados por cadenas de aminoácidos, los 20 compuestos orgánicos básicos que se encuentran en las proteínas, pero tienen aproximadamente una décima parte del tamaño de las proteínas. Los péptidos pueden unirse a objetivos en una célula generalmente receptores o enzimas que sonellos mismos proteínas y así regular las funciones celulares, como la absorción de nutrientes o la comunicación entre las células. La estructura de un péptido, incluida la forma en que sus ramas de aminoácidos se pliegan en conformaciones tridimensionales, determina a qué objetivos puede "ajustarse" o unirse.
Simulando computacionalmente y probando péptidos en grandes cantidades, el Laboratorio UW Baker, dirigido por el investigador principal David Baker, visualiza el diseño de péptidos que tienen estructuras únicas que no se encuentran en la naturaleza. Estos péptidos "diseñadores" podrían algún día formar una nueva clase demedicamentos terapéuticos que son más efectivos y producen menos efectos secundarios. También podrían tener aplicaciones generalizadas en tecnologías y materiales que dependen de compuestos orgánicos, como el autoensamblaje o materiales súper fuertes.
un buen ajuste
Actualmente, muchos medicamentos son medicamentos de "molécula pequeña" en los que las moléculas de ingredientes activos se disuelven y difunden fácilmente porque son lo suficientemente pequeñas como para atravesar las membranas clave del cuerpo.
"La mayoría de los medicamentos se administran por vía sistémica [a través del sistema circulatorio], incluso si necesitan ir a un solo lugar en el cuerpo, lo que significa que deben administrarse en dosis más altas", dijo Vikram Mulligan, investigador principal de UW-principal investigador: "Cuando se administran moléculas pequeñas, pueden adherirse a muchas proteínas diferentes en el cuerpo porque su tamaño les permite interactuar con muchos objetivos, no solo con el objetivo deseado, causando más efectos secundarios".
Mulligan citó la quimioterapia como un buen ejemplo de este efecto: "Cuando estás en quimioterapia, estás bastante enfermo porque el medicamento está afectando todo tu cuerpo, no solo el cáncer".
Durante más de 20 años, Baker Lab ha desarrollado herramientas de modelado computacional para el diseño de proteínas, que es necesario para crear terapias de proteínas específicas que reducen los efectos secundarios. Utilizando la estructura de proteínas y el software de secuenciación insignia de Baker Lab, Rosetta, los usuarios pueden predecir proteínasestructura de secuencias de aminoácidos y diseño de nuevas secuencias de aminoácidos para producir una función deseada.
Sin embargo, si bien los fármacos de molécula pequeña pueden causar efectos secundarios no deseados porque se absorben fácilmente en el cuerpo, los fármacos proteicos pueden tener el problema opuesto: pueden ser demasiado grandes ". La ventaja de la proteína es que tiene una gran eficacia y eses probable que produzca el resultado deseado ", dijo Mulligan," La desventaja es que las proteínas son grandes. Son difíciles de ingresar al cuerpo y tienen dificultades para cruzar las membranas del cuerpo. Además de eso, tenemos un sistema inmunológicoeso es bueno para reconocer proteínas extrañas y eliminarlas "
Los péptidos llegan a un compromiso prometedor, pero para que estas cadenas de aminoácidos cortas y "flexibles" tengan formas distintas y rígidas que los investigadores pueden personalizar para objetivos específicos, tienen que reinventar sus bloques de construcción de aminoácidos.El "laboratorio de cómputo" de Rosetta, los científicos de Baker Lab pueden sintetizar péptidos a partir de nuevos aminoácidos artificiales en su laboratorio físico húmedo, así como probar sus diseños finales de proteínas y péptidos.
Al introducir aminoácidos artificiales en las simulaciones de péptidos, la cantidad de péptidos potenciales con formas únicas se dispara. El uso de aminoácidos artificiales también ofrece cierta protección contra el sistema inmunitario que de otro modo podría reconocer secuencias de aminoácidos naturales como proteínas extrañas y atacarlas.
Un nuevo capítulo para Rosetta
Durante el último medio siglo, los datos de la estructura de la proteína de las técnicas de imagen como la difracción de rayos X y la microscopía electrónica se han montado, y las bases de datos de la estructura de la proteína almacenan información lista sobre la secuenciación y la estructura.
Sin embargo, los investigadores todavía están tratando de comprender a fondo cómo la secuencia influye en la estructura, particularmente en el plegamiento. Para encontrar la mejor secuencia de proteínas o péptidos para una función específica, deben simular miles de diseños y buscar la opción más efectiva. Esta optimizaciónla búsqueda requiere la introducción de un rango de restricciones geométricas a nivel atómico que podrían influir en el plegamiento y la unión. Todo el espacio para la dinámica de la estructura de una proteína o péptido se denomina espacio conformacional.
"Este es un enfoque exhaustivo", dijo Yuri Alexeev, científico computacional asistente de ALCF. "Para modelar el espacio conformacional para péptidos se requieren cientos de millones de simulaciones". Para simular un nuevo péptido, Rosetta comienza con un diseño de un solo estado.Trabajando hacia atrás desde el objetivo en un virus, célula maligna u otro agente causante de enfermedades, los investigadores determinan cuál debe ser la conformación básica del péptido. Utilizan este "esqueleto" de péptidos para generar miles o incluso cientos de miles de posibles aminoácidos.secuencias ácidas que podrían soportar interacciones estables para esa conformación. Estos primeros pasos se pueden llevar a cabo en sistemas más pequeños porque las secuencias potenciales se pueden generar de forma aislada.
Sin embargo, evaluar y optimizar estos miles de diseños requiere una comunicación rápida entre los núcleos de procesamiento, razón por la cual Mira, y sus más de 780,000 núcleos, es necesaria. Para eliminar los efectos secundarios, los investigadores no solo quieren un péptido que favorezca, oes estable, la conformación que se unirá efectivamente a un objetivo deseado, también quieren un péptido que desfavorezca cualquier otra conformación, por lo que hay pocas posibilidades de que cambie la conformación e interactúe con otras proteínas en las células sanas, causando efectos secundarios.
A través de un algoritmo de diseño multiestatal, Rosetta simula y optimiza cada estado conformacional en un núcleo separado y busca el estado que solo favorece la conformación deseada. El Laboratorio Baker desarrolló originalmente el algoritmo de diseño multiestatal para el diseño de proteínas, pero necesita un ajuste finopara abordar péptidos más pequeños. Debido a que Rosetta utiliza funciones de energía potencial para calcular las interacciones entre átomos y moléculas en una proteína, el equipo está mejorando la función de energía para permitir que se aplique mejor a los sistemas que incluyen nuevos aminoácidos para los cuales los datos experimentales podrían noEste paso, exclusivo de los péptidos, requiere el desarrollo de funciones energéticas que no solo utilicen los datos existentes de las proteínas naturales para aproximar las interacciones, sino que también usen las leyes de la física, lo que se suma al desafío computacional.
"Si estamos diseñando una proteína grande y tenemos algún error o imprecisión en nuestra función energética, hay una buena probabilidad de que se promedie sobre la estructura grande", dijo Mulligan. "Sin embargo, con un péptido, 'considerando un número menor de interacciones y un error puede hacer que nuestro diseño se desplace bastante, por lo que nuestra función de energía debe ser más precisa ".
Los usuarios de ALCF desde hace mucho tiempo, en 2012, Baker Lab querían hacer una transición de Rosetta, enfocada en el diseño de proteínas en ese momento, del sistema Blue Gene / P anterior de la instalación a Mira, un sistema Blue Gene / Q. Alexeev ayudó a puerto yRosetta para el Blue Gene / Q y asesoró sobre cómo aumentar la paralelización.El tiempo de computación para el trabajo con péptidos se proporcionó a través de un premio 2014-2015 Advanced Scientific Computing Research Leadership Computing Challenge y un 2015 Innovative and Novel Computational Impact on Theory and Experiment INCITE. La financiación para la investigación fue proporcionada por el Instituto Nacional de Envejecimiento de los Institutos Nacionales de Salud y la Fundación Nacional de Ciencia.
Desde el inicio del proyecto INCITE más reciente del equipo, Alexeev también los está ayudando a validar un campo de fuerza los conjuntos de parámetros necesarios para calcular con precisión las funciones de energía para el diseño de péptidos contra simulaciones de mecánica cuántica. Este campo de fuerza mejorará en gran medida las prediccionespara diseños con aminoácidos artificiales.
Buscando objetivos para el diseño de péptidos, el equipo ha comenzado investigaciones preliminares sobre las proteínas en la superficie de la cápside del VIH y los virus Ébola y Marburg, así como las histonas también proteínas involucradas en algunos tipos de cáncer.
A largo plazo, esperan reunir una base de datos de diseños de péptidos artificiales que proporcionará a los usuarios de Rosetta un andamio o plantilla para reducir el esfuerzo computacional necesario para optimizar un péptido para una aplicación de medicina o material.
"Dicha base de datos ayudaría a futuros esfuerzos de diseño porque, por ejemplo, una vez que tengamos eso, podemos elegir un diseño de péptido que sirva de andamio para ser rediseñado y optimizado para una nueva enfermedad, en lugar de ser diseñado desde cero", Dijo Mulligan.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Laboratorio Nacional de Argonne . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Cite esta página :