Nuevas estrategias computacionales reportadas esta semana en ciencia podría ayudar a cumplir la promesa de los fármacos basados en péptidos. Los péptidos son similares a las moléculas de proteínas, pero difieren en su tamaño, estructura y funciones más pequeños.
Los péptidos macrocíclicos han despertado el interés de la industria farmacéutica, porque tienen ciertas propiedades físicas y químicas que podrían convertirse en la base de una nueva generación de medicamentos.
Los péptidos pequeños tienen los beneficios de los fármacos de moléculas pequeñas, como la aspirina, y las terapias de anticuerpos grandes, como el rituximab, con menos inconvenientes. Son estables como las moléculas pequeñas y potentes y selectivos como los anticuerpos.
Un ejemplo de historia exitosa de un fármaco péptido macrocíclico es la ciclosporina, un inmunosupresor para trasplantes de órganos y algunos trastornos autoinmunes.
Antes del trabajo descrito en el ciencia documento, no había forma de diseñar sistemáticamente macrociclos de péptidos ordenados como la ciclosporina.
Los péptidos naturales que pueden servir como puntos de partida confiables, o andamios, son pocos. Igualmente frustrante es que a menudo no funcionan como se esperaba cuando se reutilizan. En cambio, los investigadores habían recurrido a la detección de grandes bibliotecas de compuestos generados al azar en elespera encontrar lo que necesitaban
Los métodos cubiertos en el informe, "Diseño computacional integral de macrociclos de péptidos ordenados" ahora resuelven estos problemas.
Los autores principales son Parisa Hossienzadeh, Gaurav Bhardwaj y Vikram Mulligan, del Departamento de Bioquímica de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington y el Instituto de Diseño de Proteínas de la Universidad de Washington. El autor principal es David Baker, profesor de bioquímica y director del instituto.Baker también es investigador del Instituto Médico Howard Hughes.
"En nuestro trabajo", anotaron los investigadores, "describimos estrategias computacionales para diseñar péptidos que adoptan diversas formas con una precisión muy alta y para proporcionar una cobertura integral de las estructuras que pueden formarse mediante péptidos cortos".
Señalaron las ventajas de este nuevo enfoque computacional :
Primero, pudieron diseñar y compilar una biblioteca de muchos nuevos andamios de péptidos estables que pueden proporcionar las plataformas básicas para la arquitectura del candidato a fármaco. Sus métodos también se pueden utilizar para diseñar péptidos personalizados adicionales con formas arbitrarias bajo demanda.
"Tomamos una muestra del paisaje diverso de formas que los péptidos pueden formar, como una guía para diseñar la próxima generación de medicamentos", dijeron los investigadores.
La clave para controlar la geometría y la química de las moléculas fue el diseño de péptidos con aminoácidos naturales, llamados L-aminoácidos, y sus opuestos espejo que contienen D-aminoácidos. L y D significan palabras en latín para rotar ala izquierda o la derecha, ya que algunas estructuras moleculares pueden tener zurdo o quiralidad.
Los D-aminoácidos mejoraron las propiedades farmacológicas al aumentar la resistencia a las enzimas naturales que descomponen los péptidos. La inclusión de D-aminoácidos en los diseños también permite una gama más diversa de formas.
El diseño de péptidos requiere una gran cantidad de energía de la computadora, lo que resulta en cálculos caros. Los investigadores acreditaron a un grupo de científicos ciudadanos y voluntarios que donaron los minutos libres de su teléfono celular y tiempo de computadora.
Los investigadores señalaron direcciones futuras para sus enfoques de diseño computacional de péptidos. Esperan diseñar péptidos que puedan penetrar las membranas celulares e ingresar a las células vivas.
En otros aspectos, planean agregar nuevas funcionalidades a las estructuras peptídicas al estabilizar los motivos de unión en las interfaces proteína-proteína para estudios de ciencias básicas. Para aplicaciones clínicas, anticipan el uso de sus métodos y andamios para desarrollar fármacos basados en péptidos.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Ciencias de la Salud de Washington / Medicina de la Universidad de Washington . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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