Para los químicos medicinales, hacer ajustes a las estructuras de los péptidos es clave para desarrollar nuevos candidatos a fármacos. Ahora, los investigadores han demostrado que dos catalizadores de moléculas pequeñas que contienen hierro pueden ayudar a convertir ciertos tipos de aminoácidos, los componentes básicos de péptidos y proteínas- en una serie de posibles nuevas formas, incluso cuando forman parte de un péptido más grande, al tiempo que conservan un aspecto crucial de su química: quiralidad o "mano".
Dirigida por la profesora de química de Illinois M. Christina White, investigadores de la Universidad de Illinois en Urbana-Champaign en colaboración con investigadores de Pfizer Global Research and Development detallaron la nueva reactividad de los catalizadores en la revista Naturaleza .
"Esto nos permite tomar una estructura de aminoácidos y convertirla en muchas estructuras diferentes que representan diferentes funcionalidades, lo que en última instancia podría conducir a diferentes propiedades biológicas y físicas del péptido", dijo White. "También expande el conjunto de elementos no naturales"aminoácidos quirales que están disponibles para que los investigadores creen nuevas estructuras "
Una ventaja principal de los catalizadores, que oxidan los enlaces entre el carbono y el hidrógeno, es que preservan el sentido de quiralidad de los aminoácidos. Las moléculas quirales pueden tener más de una disposición espacial de sus átomos, o estereoquímica, a veces conocida como "derecha-versiones de mano "y" mano izquierda ". Aunque comparten la misma fórmula química, las moléculas de mano opuesta pueden comportarse de manera muy diferente en el cuerpo. Por ejemplo, L-DOPA es un medicamento utilizado para tratar la enfermedad de Parkinson, mientras que su versión espejo,D-DOPA, es biológicamente inactivo.
"Es por eso que tener cosas con estereoquímica definida puede ser muy importante para el descubrimiento de fármacos", dijo White. "Puede ser que una molécula de una mano tenga propiedades fisiológicas fantásticas, pero la misma molécula con la mano opuesta podría tener propiedades muy perjudiciales"."
Utilizando los dos catalizadores de hierro, los investigadores pudieron tomar cuatro aminoácidos quirales: prolina, leucina, valina y norvalina, y diversificarlos en 21 estructuras de aminoácidos diferentes mientras preservaban su capacidad de manejo. Las nuevas estructuras se pueden usar paracrear versiones modificadas de péptidos existentes o construir estructuras completamente nuevas.
Dicha modificación oxidativa de aminoácidos se realiza de forma rutinaria en la naturaleza para hacer una variedad de péptidos diferentes con diferentes propiedades. Existen veinte aminoácidos comunes en la naturaleza, pero son alterados por reacciones de oxidación de carbono-hidrógeno para cambiar su forma o agregar grupos funcionales comoalcoholes o ácidos carboxílicos. Estas reacciones son típicamente catalizadas por enzimas que contienen hierro. Sin embargo, las enzimas son muy difíciles de trabajar en un laboratorio, dijo White.
"Estas enzimas también son muy específicas. Por lo general, se adaptan a un aminoácido o una estructura peptídica", dijo White. "Dos grandes ventajas para los catalizadores de moléculas pequeñas que hemos desarrollado son que son muy generales:puede funcionar en muchas estructuras diferentes de aminoácidos y péptidos, y son muy fáciles de usar. Pueden crear una gran diversidad iniciada por una simple reacción de oxidación de carbono-hidrógeno ".
Otra ventaja importante que tienen los catalizadores es que, si bien son generales en qué sustrato pueden oxidarse, son muy específicos sobre los enlaces carbono-hidrógeno que cortan, tanto que apuntan a un cierto punto en los aminoácidos como la prolina, leucina o valina, incluso cuando forman parte de una cadena peptídica mucho más grande. Por ejemplo, los investigadores utilizaron los catalizadores para transformar una sola cadena peptídica que contiene prolina en ocho péptidos diferentes que contienen aminoácidos no naturales.
"Esto es poderoso porque ahora, si quieres hacer esos ocho péptidos diferentes, tendrías que hacer ocho síntesis diferentes", dijo White. "Y antes de poder hacer eso, tendrías que sintetizar el individuo antinaturalcomponentes de aminoácidos. Con nuestro método, puede construir un péptido a partir de productos químicos a granel y usar una reacción de oxidación de carbono-hidrógeno, junto con una reacción para agregar un grupo funcional, para producir ocho nuevos péptidos, todos con capacidad de retención ".
Uno de los catalizadores de hierro de molécula pequeña, el hierro PDP, está disponible comercialmente en Sigma-Aldrich y Strem, y los investigadores están en conversaciones para que el segundo catalizador esté disponible también.
El grupo de White está trabajando en catalizadores que pueden modificar una gama más amplia de aminoácidos, particularmente aquellos con funcionalidad aromática rica en electrones, que compiten con los enlaces carbono-hidrógeno por oxidación usando el catalizador actual.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Illinois en Urbana-Champaign . Original escrito por Liz Ahlberg Touchstone. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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