El neuroblastoma es un cáncer raro que se desarrolla en formas muy tempranas de células nerviosas en el embrión o el feto, y representa la mayoría de las muertes pediátricas por cualquier tumor fuera del cerebro. La forma más letal de este tumor a menudo se asocia con la amplificacióndel gen MYCN, y ahora los científicos del VCU Massey Cancer Center y el VCU Philips Institute for Oral Health Research pueden haber desarrollado una terapia combinada que utiliza este gen para matar el cáncer, en lugar de hacerlo crecer.
En un estudio presentado en la portada de la edición del mes pasado de la revista célula cancerosa , Anthony Faber, Ph.D., y un equipo de científicos demostraron que las células de neuroblastoma amplificadas con MYCN son altamente sensibles a un medicamento en investigación llamado ABT-199 que actualmente se está evaluando en ensayos clínicos para otra enfermedad. Después de determinar por qué ABT-199 fue tan eficaz en el neuroblastoma amplificado con MYCN que comenzaron un proceso de búsqueda de otros medicamentos que aumentaron su efectividad. Finalmente descubrieron que otro medicamento en investigación llamado MLN8237 complementa ABT-199 y es muy efectivo para matar tumores de neuroblastoma en experimentos de laboratorio ymodelos avanzados de mouse.
"La actividad preclínica positiva y el perfil de seguridad de esta combinación de terapia dirigida con suerte prepararán el escenario para ensayos clínicos en un subconjunto de pacientes con neuroblastoma que necesitan urgentemente terapias nuevas y más efectivas", dice Faber, profesor asistente en el Instituto Philips para OralInvestigación de salud en la VCU School of Dentistry y miembro del programa de investigación de desarrollo terapéutico en VCU Massey Cancer Center.
ABT-199 se dirige a la proteína del linfoma 2 de células B BCL2, que regula una forma de suicidio celular conocida como apoptosis. El equipo de Faber descubrió que ABT-199 mata las células de neuroblastoma solo en presencia de MYCN amplificado. Encontraron esta selectividadse debió a una regulación ascendente paradójica aumento celular de la proteína NO-APA apoptótica suicida en este tipo de cáncer. El proceso es paradójico porque el MYCN amplificado es responsable de la formación y el crecimiento de estos tumores de alto riesgo y, por lo general, no seríaasociado con la promoción de la muerte celular. Por lo tanto, su estrategia era "convertir a MYCN contra sí mismo", encontrando vulnerabilidades específicas de este cáncer, como NOXA regulado por MYCN, y tratando el cáncer con un medicamento que explota la vulnerabilidad.
La adición de un segundo fármaco en investigación, MLN8237, a ABT-199 condujo a la muerte celular generalizada en los experimentos. Los investigadores atribuyeron este resultado a un desequilibrio adicional en las proteínas de los miembros de la familia BCL-2, que rigen la muerte celular.los efectos de los dos medicamentos solo se observaron en las células de neuroblastoma amplificadas con MYCN; la terapia de combinación no fue efectiva contra los neuroblastomas sin MYCN amplificado.
"Afortunadamente, nuestro colaborador principal, Yael Mossé en el Hospital de Niños de Filadelfia CHOP, trata a un gran volumen de estos pacientes y ha sido pionero en el desarrollo de terapias dirigidas, incluido MLN8237, en neuroblastoma. También tenemos una buena relacióncon el fabricante de medicamentos, Abbvie, que produce ABT-199, por lo tanto, creemos que estamos en una buena posición para llevar la combinación ABT-199 / MLN8237 a la clínica en CHOP ", dice Faber." Además, también estamosexplorar ABT-199 como un quimiosensibilizador hace que las células sean más sensibles a la quimioterapia en neuroblastomas amplificados con MYCN con el equipo del Dr. Mosse. En general, parece que puede haber un lugar para los inhibidores específicos de BCL-2 en el cuidado futuro de estos pacientes, yestamos entusiasmados por eso
"Estos avances no hubieran sido posibles sin las contribuciones financieras de nuestros partidarios, incluido el Centro de Cáncer Massey y nuestros donantes privados, quienes han sido una verdadera bendición para nuestro trabajo e incluyen el puesto de limonada de Alex, Rally / The Truth 365 y Wipeout Kids 'Cancer. Apreciamos mucho su apoyo ".
Además de realizar ensayos clínicos con colaboradores en CHOP, Faber se está asociando con los investigadores de Massey Hisashi Harada, Ph.D., profesor asistente en el Instituto Philips para la Investigación de Salud Oral y miembro del programa de investigación de Señalización de Cáncer en Massey, yGeoffrey Krystal, MD, Ph.D., profesor de la División de Hematología, Oncología y Cuidados Paliativos de la Facultad de Medicina VCU, jefe de oncología del Centro Médico Hunter Holmes McGuire VA y miembro del programa de investigación de Terapias del Desarrollo en Massey,cuya investigación previa arrojó luz sobre el importante vínculo entre los inhibidores de NOXA y BCL-2 explotados en el estudio actual, y debido a que los miembros de la familia MYC se amplifican en varios otros tipos de cáncer, incluido alrededor del 25 por ciento de los cánceres de pulmón de células pequeñas, el potencial de hallazgos futurosse extienden más allá del neuroblastoma.
"Los doctores Harada y Krystal han realizado importantes avances en la biología de NOXA y su relación con los inhibidores de BCL-2 en tumores. De hecho, su trabajo publicado anteriormente nos ayudó a guiarnos en la dirección correcta", dice Faber.
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Materiales proporcionado por VCU Massey Cancer Center . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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