Un resultado sorprendente en un experimento sobre Salmonella las bacterias han llevado a un descubrimiento que puede hacer que las células cancerosas resistentes a los medicamentos sean más tratables mediante quimioterapias convencionales. Los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts han descubierto que Salmonella la proteína SipA reduce naturalmente una conocida molécula resistente a los medicamentos que se encuentra en muchos tipos diferentes de células cancerosas. Al administrar la proteína unida a pequeñas nanopartículas de oro, los investigadores pudieron aumentar drásticamente la sensibilidad del tumor a los medicamentos quimioterapéuticos y reducir los tumores de cáncer de colon y de mamaen ratones.
"Es fascinante pensar que este descubrimiento tiene un potencial clínico increíble para tratar ciertos cánceres resistentes a los medicamentos. En virtud de estos hallazgos, ya estamos avanzando hacia el desarrollo preclínico", dijo Beth A. McCormick, PhD, vicepresidente y profesor de microbiología y sistemas fisiológicos en la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts y autor principal del estudio en Comunicaciones de la naturaleza .
Los científicos han observado durante más de 150 años que varios tipos de bacterias pueden reducir los tumores cancerosos. Más recientemente, los investigadores han propuesto el uso de bacterias, como por ejemplo Salmonella , para estimular indirectamente las reacciones inmunes que pueden combatir las células cancerosas. También se ha descubierto que algunas bacterias pueden crecer selectivamente en tumores, lo que sugiere un potencial terapéutico adicional. A pesar de estas observaciones, los mecanismos que controlan estos diversos efectos han permanecido esquivos. E intentautilizar Salmonella u otras bacterias terapéuticamente no han tenido éxito por razones asociadas con las respuestas relacionadas con el sistema inmunitario y las preocupaciones sobre una posible infección.
Un experto en enfermedades infecciosas, el Dr. McCormick estaba investigando las herramientas biológicas Salmonella se usa para superar las defensas innatas de una célula para infectarlas. Específicamente, ella estaba mirando el impacto que SipA Salmonella proteína de invasión A tiene ciertas proteínas de transporte que se encuentran en las células del intestino humano.Creyendo que SipA puede estar regulando al alza una de estas proteínas para inducir una respuesta inflamatoria, realizó una serie de experimentos utilizando una proteína de transporte común, P-gp, como su control.Sin esperar encontrar nada fuera de lo común, hizo el sorprendente descubrimiento de que el producto bacteriano había eliminado casi por completo la proteína transportadora P-gp.
Encontrado en la superficie celular, la P-gp normalmente es responsable de la eliminación de desechos, bombeando materia extraña, escombros y toxinas fuera de la célula. Por esta razón, McCormick cree que Salmonella la bacteria quiere deshabilitar la proteína P-gp para que pueda infectar más fácilmente las células. En casos de recurrencia del cáncer, un exceso de P-gp en las células tumorales puede conducir al desarrollo de resistencia a los medicamentos. En estas células, P-gptrabaja para bombear quimioterapia y medicamentos contra el cáncer fuera de las células antes de que puedan acumularse y matarlas.
McCormick sabía lo importante que era la P-gp para la resistencia a los medicamentos en el cáncer. Esta nueva evidencia sugiere que SipA solo podría eliminar la proteína P-gp responsable del cáncer resistente a múltiples fármacos.
A pesar del potencial de SipA para usarse como terapia contra el cáncer, la proteína aún tenía que administrarse al tumor in vivo. McCormick contó con la colaboración de Gang Han PhD, profesor asociado de bioquímica y farmacología molecular en UMMS y experto en nanomedicina,desarrollar a Salmonella imitación de nanopartículas para transportar SipA. "Fuera de la bacteria, la proteína SipA era demasiado inestable para simplemente inyectarse en un paciente potencial", dijo Han, autor principal del estudio. "En lugar de usar la bacteria completa, desarrollamos unandamio de nanopartículas para imitar las bacterias y estabilizar y administrar la proteína. Nos referimos a esta partícula como un 'nanobug' ".
Al seleccionar el oro por su naturaleza inerte y su exclusivo andamio tridimensional, Han desarrolló una nanopartícula lo suficientemente pequeña como para infiltrarse en el tumor pero lo suficientemente grande como para no ser absorbida por la mayoría de los tejidos biológicos. "Los tumores son diferentes a los tejidos normales", dijo Regino Mercado-Lubo, MD, becario postdoctoral en el laboratorio McCormick en UMMS y primer autor del estudio. "Tienden a tener fugas. Así que la esperanza era que nuestro nanobug pudiera penetrar tumores sin acumularse en otros tejidos".
Los investigadores desplegaron el nanobug SipA, junto con el fármaco de quimioterapia Doxorubicin, ampliamente utilizado, en un modelo de ratón con cáncer de colon y un modelo de ratón humanizado con cáncer de mama. "Los resultados fueron sorprendentes", dijo Mercado-Lubo. "Después de 30 díaslos tumores eran casi indetectables. Fue notable. En algunos casos, los tumores se convirtieron en poco más que rodajas finas de tejido ".
Igual de importante, según Mercado-Lubo, no hubo acumulación de nanopartículas de oro en los tejidos de los pulmones, el corazón o el cerebro.
El siguiente paso para McCormick, Han y sus colegas, es llevar la investigación al desarrollo preclínico. Esto ayudará a determinar la seguridad, la toxicidad y los niveles de dosificación para llevar el nanobug a los ensayos con pacientes.
"Durante casi dos décadas, los científicos han tratado de revertir la resistencia a los medicamentos en las células cancerosas mediante la detección de miles de pequeñas moléculas en busca de algo que inhiba la P-gp", dijo McCormick. "Estos intentos no han podido trasladarse a la clínica.Con SipA tenemos la precedencia de la naturaleza y 2 millones de años de coevolución que sugiere que puede eliminar eficazmente la P-gp de las células y sin inducir una respuesta inmune ".
"El imitador de nanopartículas bacterianas que hemos desarrollado tiene el potencial de estabilizar las proteínas terapéuticas y usarse junto con una amplia variedad de fármacos quimioterapéuticos clínicos usados para superar la resistencia a múltiples fármacos en una variedad de tumores", agregó Han.
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Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de la Universidad de Massachusetts . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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