Los científicos han descubierto un fármaco de molécula pequeña que puede evitar que las células cancerosas se vuelvan resistentes a la quimioterapia. La resistencia a los medicamentos es una causa importante de recaída del cáncer y es responsable de hasta el 90% de las muertes relacionadas con la enfermedad.
El nuevo compuesto, que se probó en un modelo animal de melanoma, podría hacer que las quimioterapias actuales sean más potentes. Funciona al frustrar la capacidad del cáncer para sobrevivir, evolucionar y adaptarse al daño en el ADN creado por los medicamentos de quimioterapia tradicionales como el cisplatino.
"Las quimioterapias a menudo son efectivas la primera vez, pero luego los cánceres mutan y se vuelven resistentes a ese medicamento, y al siguiente y al siguiente", dijo el coautor principal del estudio, Pei Zhou, Ph.D., profesor debioquímica en la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke.
"Me recuerda a Boggarts, esas criaturas cambiantes de Harry Potter que se transforman de una cosa aterradora a otra. La belleza de este enfoque es que esencialmente congelas al Boggart en su forma actual, para que puedas matarlo para siempre."
El estudio fue publicado el 6 de junio en Celda .
En su forma más simple, las células cancerosas son células normales que crecen sin control. Cada vez que estas células se dividen, el ADN dentro de ellas debe replicarse para generar nuevas copias para entrar dentro de cada nueva célula. Los primeros medicamentos de quimioterapia se basaron enJustificación de que las células cancerosas que crecen rápidamente serían más sensibles al daño en su ADN. Los medicamentos como el cisplatino están diseñados para dañar el ADN, lo que hace que la maquinaria de replicación sensible que normalmente tiene la tarea de copiar cada cadena se detenga. Si la replicación del ADN se detiene durante demasiado tiempo, la división celularse detiene y las células mueren.
La estrategia es brutal y efectiva, incluso curativa en algunos casos. Pero a largo plazo, a menudo falla, ya que las células cancerosas encuentran una forma de proliferar incluso en presencia de daño en el ADN.
"Las células cancerosas a menudo intercambian la maquinaria de replicación de alta fidelidad, que generalmente hace la copia, con un reemplazo descuidado que cubre las lesiones y continúa", dijo Zhou. "Como resultado, las células sobreviven, pero con mutacionesen su ADN "
Debido a que este proceso, conocido como síntesis de translesión, es una causa importante de resistencia a los medicamentos contra el cáncer, se ha convertido en un área importante de estudio en la investigación del cáncer. Los científicos han identificado una proteína clave involucrada, llamada Rev1, e incluso la han alterado a través de la genética.significa - trabajos realizados en los laboratorios de Graham C. Walker y Michael T. Hemann en el MIT, ambos coautores principales de este estudio. Sin embargo, los intentos de hacer lo mismo con moléculas pequeñas nunca habían tenido éxito, presumiblemente porque la proteína carecía de unbolsillo vinculante obvio que una droga potencial podría explotar.
En este estudio, Zhou y sus colaboradores en Duke, MIT y la Universidad de Rhode Island decidieron probar suerte para encontrar una molécula pequeña para bloquear o inhibir Rev1. Analizaron 10,000 compuestos de moléculas pequeñas y se sorprendieron al descubrir queuno, una molécula llamada JH-RE-06, parecía hacer el truco.
Los investigadores utilizaron una técnica llamada cristalografía de rayos X para visualizar las interacciones inesperadas entre Rev1 y JH-RE-06. Descubrieron que cuando Rev1 interactúa con JH-RE-06, se empareja o se dimeriza con otra copia de sí mismo,creando un bolsillo de encuadernación donde no había uno antes. Cuando Rev1 está encerrado en este dímero, ya no puede ayudar a las células cancerosas a sobrevivir y alcanzar sus poderes de cambio de forma.
Luego, los investigadores probaron la nueva molécula en líneas celulares de cáncer humano y demostraron que mejoraba la capacidad de varias formas de quimioterapia para matar células, al tiempo que suprimía su capacidad de mutar en presencia de medicamentos que dañan el ADN. Finalmente, probaronen un modelo de melanoma humano en ratones. Descubrieron que los tumores no solo dejaron de crecer en ratones tratados con una combinación de cisplatino y JH-RE-06, sino que también sobrevivieron más tiempo.
El coautor principal del estudio, Jiyong Hong, PhD, profesor de química en Duke, dijo que actualmente están creando versiones de JH-RE-06 que tienen propiedades farmacológicas mejoradas que podrían hacer que sea un medicamento aún más atractivo ".una gran prueba de principio de que es posible apuntar a esta proteína, pero tenemos mucho trabajo por hacer para convertir este compuesto de plomo en un candidato viable que podamos llevar a la clínica ".
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Materiales proporcionados por Universidad de Duke . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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