Muchos medicamentos de quimioterapia matan las células cancerosas al dañar severamente su ADN. Sin embargo, algunos tumores pueden soportar este daño al confiar en una vía de reparación del ADN que no solo les permite sobrevivir, sino que también introduce mutaciones que ayudan a las células a volverse resistentes a futuros tratamientos.
Investigadores del MIT y la Universidad de Duke han descubierto un posible compuesto farmacológico que puede bloquear esta vía de reparación. "Este compuesto aumentó la muerte celular con cisplatino y evitó la mutagénesis, que era lo que esperábamos que bloqueara esta vía", dice Graham Walker,Profesor de Investigación de Biología de la Sociedad Americana del Cáncer en el MIT, Profesor del Instituto Médico Howard Hughes y uno de los autores principales del estudio.
Cuando trataron ratones con este compuesto junto con cisplatino, un fármaco que daña el ADN, los tumores se redujeron mucho más que los tratados con cisplatino solo. Se esperaría que los tumores tratados con esta combinación no desarrollen nuevas mutaciones que puedan hacerlos resistentes a los medicamentos.
El cisplatino, que se utilizó como la primera opción de tratamiento para al menos una docena de tipos de cáncer, a menudo destruye con éxito los tumores, pero con frecuencia vuelven a crecer después del tratamiento. Los medicamentos que se dirigen a la vía de reparación del ADN mutagénico que contribuye a esta recurrencia podrían ayudar a mejorarSegún los investigadores, la efectividad a largo plazo no solo del cisplatino sino también de otros medicamentos de quimioterapia que dañan el ADN.
"Estamos tratando de hacer que la terapia funcione mejor, y también queremos que el tumor sea recurrentemente sensible a la terapia con dosis repetidas", dice Michael Hemann, profesor asociado de biología, miembro del Instituto Koch para el Cáncer Integrativo del MITInvestigación, y un autor principal del estudio.
Pei Zhou, profesor de bioquímica en la Universidad de Duke, y Jiyong Hong, profesor de química en Duke, también son autores principales del artículo, que aparece en la edición del 6 de junio de Celda . Los autores principales del artículo son la ex estudiante graduada de Duke Jessica Wojtaszek, el postdoctorado MIT Nimrat Chatterjee y la asistente de investigación de Duke Javaria Najeeb.
Superando resistencia
Las células sanas tienen varias vías de reparación que pueden eliminar con precisión el daño del ADN de las células. A medida que las células se vuelven cancerosas, a veces pierden uno de estos sistemas precisos de reparación del ADN, por lo que dependen en gran medida de una estrategia de afrontamiento alternativa conocida como síntesis de translesión TLS.
Este proceso, que Walker ha estado estudiando en una variedad de organismos durante muchos años, se basa en las ADN polimerasas TLS especializadas. A diferencia de las ADN polimerasas normales utilizadas para replicar el ADN, estas ADN polimerasas TLS pueden copiar esencialmente ADN dañado, pero la copiasu rendimiento no es muy preciso. Esto permite que las células cancerosas sobrevivan al tratamiento con un agente que daña el ADN, como el cisplatino, y les lleva a adquirir muchas mutaciones adicionales que pueden hacerlas resistentes a un tratamiento posterior.
"Debido a que estas ADN polimerasas TLS son realmente propensas a errores, son responsables de casi toda la mutación inducida por medicamentos como el cisplatino", dice Hemann. "Está muy bien establecido que con estas quimioterapias de primera línea que utilizamos,si no te curan, te empeoran "
Una de las ADN polimerasas TLS clave necesarias para la síntesis de translesión es Rev1, y su función principal es reclutar una segunda ADN polimerasa TLS que consiste en un complejo de las proteínas Rev3 y Rev7. Walker y Hemann han estado buscando formas de interrumpiresta interacción, con la esperanza de descarrilar el proceso de reparación.
En un par de estudios publicados en 2010, los investigadores mostraron que si usaban la interferencia de ARN para reducir la expresión de Rev1, el tratamiento con cisplatino se volvió mucho más efectivo contra el linfoma y el cáncer de pulmón en ratones. Si bien algunos de los tumores volvieron a crecer,los nuevos tumores no eran resistentes al cisplatino y podrían ser eliminados nuevamente con una nueva ronda de tratamiento.
Después de demostrar que interferir con la síntesis de translesión podría ser beneficioso, los investigadores se propusieron encontrar un fármaco de molécula pequeña que pudiera tener el mismo efecto. Dirigidos por Zhou, los investigadores realizaron una pantalla de aproximadamente 10,000 compuestos farmacológicos potenciales e identificaron uno quese une fuertemente a Rev1, evitando que interactúe con el complejo Rev3 / Rev7.
La interacción de Rev1 con el componente Rev7 de la segunda polimerasa de ADN TLS se había considerado "no controlable" porque ocurre en un bolsillo muy poco profundo de Rev1, con pocas características que serían fáciles de atrapar para un medicamento. Sin embargo, paraPara sorpresa de los investigadores, encontraron una molécula que se une a dos moléculas de Rev1, una en cada extremo, y las une para formar un complejo llamado dímero. Esta forma dimerizada de Rev1 no puede unirse a la ADN polimerasa TLS Rev3 / Rev7, entonces la síntesis de translesión no puede ocurrir.
Chatterjee probó el compuesto junto con cisplatino en varios tipos de células cancerosas humanas y descubrió que la combinación mató muchas más células que el cisplatino por sí solo. Y, las células que sobrevivieron tenían una capacidad muy reducida para generar nuevas mutaciones.
"Debido a que este nuevo inhibidor de la síntesis de translesión se dirige a la capacidad mutagénica de las células cancerosas para resistir la terapia, potencialmente puede abordar el problema de la recaída del cáncer, donde los cánceres continúan evolucionando a partir de nuevas mutaciones y juntos representan un gran desafío en el tratamiento del cáncer"dice.
una combinación poderosa
Chatterjee luego probó la combinación de medicamentos en ratones con tumores de melanoma humano y descubrió que los tumores se redujeron mucho más que los tumores tratados con cisplatino solo. Ahora esperan que sus hallazgos conduzcan a una mayor investigación sobre los compuestos que podrían actuar como inhibidores de la síntesis de translesión paramejorar los efectos asesinos de los medicamentos de quimioterapia existentes.
El laboratorio de Zhou en Duke está trabajando en el desarrollo de variantes del compuesto que podrían desarrollarse para posibles pruebas en pacientes humanos. Mientras tanto, Walker y Hemann están investigando cómo funciona el compuesto del fármaco, lo que creen que podría ayudar a determinar la mejor manera deúsalo
"Ese es un objetivo principal en el futuro, identificar en qué contexto esta terapia de combinación funcionará particularmente bien", dice Hemann. "Esperamos que nuestra comprensión de cómo funcionan y cuándo funcionan coincida condesarrollo clínico de estos compuestos, por lo que para el momento en que se usen, entenderemos a qué pacientes se les debe administrar ".
La investigación fue financiada, en parte, por un Premio al Investigador Sobresaliente del Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental para Walker, y por subvenciones del Instituto Nacional del Cáncer, el Stewart Trust y el Centro de Medicina de Precisión del Cáncer en el MIT.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Tecnología de Massachusetts . Original escrito por Anne Trafton. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :