Nuevas mediciones pueden haber levantado el velo sobre las interacciones irritantemente evasivas a través de las cuales el litio puede moderar los altos maníacos y los bajos debilitantes experimentados por las personas que sufren de trastorno bipolar: alrededor del 2.6 por ciento de los estadounidenses, según el Instituto Nacional de Salud Mental
A través de una serie de experimentos de resonancia magnética nuclear RMN, los científicos del Instituto de Investigación en Biociencia y Biotecnología IBBR y el Centro de Ingeniería y Tecnología Biomédica BioMET en la Universidad de Maryland, Baltimore, han propuesto un nuevo molecularmodelo de la forma biológicamente activa del litio. Escritura en el nuevo número de Revista biofísica , también informan evidencia de que esta forma bioactiva puede prolongar significativamente la actividad de una vía de señalización en las células nerviosas neuronas del cerebro, al tiempo que conecta resultados aparentemente dispares de estudios previos de la droga.
Aunque no es efectivo en todos los pacientes, el litio es el "tratamiento farmacológico de primera línea" para los casos de trastorno bipolar agudo, según lo recomendado por la Asociación Americana de Psiquiatría. Pero casi cinco décadas después de que la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobara el litio como un medicamento a largo plazotratamiento en 1970, se sigue debatiendo la forma en que las sales formadas a partir de este metal blanco plateado común funcionan en el cerebro.
El nuevo modelo proporciona una nueva perspectiva que puede agudizar la investigación destinada a precisar los objetivos bioquímicos de litio y las vías a través de las cuales ejerce sus efectos psicológicos beneficiosos, explicó el equipo. El modelo también podría guiar el diseño de nuevos tratamientos de trastornos del estado de ánimo queson tan efectivos como el litio pero con menos efectos secundarios.
"Nadie ha encontrado aún el sitio de unión en una proteína a través de la cual el litio ejerce sus efectos farmacológicos, lo que significa que todavía no tenemos un objetivo que pueda usarse para dirigir el desarrollo de fármacos", dijo John Marino, el Instituto Nacional deInvestigador de Estándares y Tecnología NIST que dirige el Grupo de Estructura y Función Biomolecular en IBBR, un instituto conjunto de NIST y la Universidad de Maryland. Pero la diana que encontró el equipo de Marino no es su sitio de unión típico.
"En nuestro modelo", explicó, "el litio actúa como una especie de multiplicador de fuerza", ejerciendo el equivalente de un empujón suave pero muy útil a abundantes complejos moleculares esencialmente compuestos de fosfato y magnesio. En cierto sentido, el litio puedeser un modulador de rendimiento para estos complejos funcionalmente diversos.
Quizás el más ubicuo e influyente de estos complejos es la molécula que sirve como "combustible químico" del cuerpo y como agente esencial de señalización celular: trifosfato de adenosina o ATP. Los iones de magnesio cargados positivamente deben unirse al ATP para que las células puedanaprovechar la energía que almacena, un requisito previo para la mayoría de las funciones y procesos biológicos.
Los iones de litio también tienen afinidad por los compuestos que contienen fosfato, incluido el ATP, y una serie de proteínas, conocidas como enzimas, que usan o producen ATP. Sobre la base de investigaciones anteriores, algunos científicos han sugerido que el litio podría competir con ydesplazar el magnesio y, por lo tanto, inhibir estas enzimas, aunque la evidencia estaba lejos de ser concluyente.
Entonces, en el nuevo estudio, los investigadores comenzaron con la hipótesis de que el litio podría cooperar, o al menos coexistir, con el magnesio en estos complejos de fosfato. En una serie de experimentos de RMN, que explotan el mismo imánEl equipo reunió evidencia que indica que, en lugar de competir, los iones de litio pueden formar una "asociación íntima" con iones de magnesio y fosfatos.
A concentraciones que corresponden a los niveles de dosificación normales, se encontró que los iones de litio eran atraídos por el ATP-magnesio para formar un complejo de ATP-magnesio-litio. Este complejo podría influir en cómo funciona el ATP en el cerebro y en otras partes del cuerpo, informaron los investigadoresY esta misma interacción de tres vías litio, magnesio y fosfato podría "proporcionar un vínculo común entre estudios previos que han identificado enzimas aparentemente no relacionadas como objetivos para los iones de litio", dijo Marino.
Un lugar donde esta interacción podría ser significativa es en las superficies de las neuronas, que tienen diversos receptores de la superficie celular que se unen al ATP. Para explorar esta posibilidad, el equipo expuso las células nerviosas de rata en una solución que contenía iones ATP, magnesio y litio,por separado y en combinación. Para cada una de estas mezclas, monitorearon el comportamiento de un tipo de receptor ATP que abre un canal para permitir el flujo de iones de calcio hacia las neuronas, una actividad clave en la señalización neuronal. Todos obtuvieron la misma respuesta inicial.Sin embargo, la combinación de ATP-magnesio-litio provocó que el receptor permaneciera activado un 40 por ciento más que el estímulo de ATP-magnesio. Aún no se ha estudiado si esta respuesta prolongada de señalización contribuye a los efectos estabilizadores del ánimo del litio.
"No estamos diciendo que esta sea toda la historia. También hay una amplia gama de otras posibilidades", dijo Marino. "Pero este modelo físico proporciona una nueva e intrigante forma de ver ampliamente la forma bioactiva del litio, como trabajar enen tándem con magnesio mediante la unión conjunta a ligandos que contienen fosfato y, por lo tanto, influye en la función de los receptores celulares y las enzimas ".
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Materiales proporcionado por Instituto Nacional de Estándares y Tecnología NIST . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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