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La alfa-sinucleína es una proteína compuesta por 140 aminoácidos, y en circunstancias normales juega un papel importante para ayudar con el flujo suave de las señales químicas en el cerebro.
Se cree que la enfermedad de Parkinson surge porque, por razones que los investigadores aún no entienden completamente, la misma proteína a veces funciona mal. En lugar de plegarse en la forma específica necesaria para hacer su trabajo, se pliega mal y comienza a agruparse, creando hilos tóxicos,como estructuras conocidas como fibrillas amiloides. En el caso de la enfermedad de Parkinson, estos depósitos de proteínas se denominan cuerpos de Lewy.
El nuevo estudio examinó formas mutadas de alfa-sinucleína que se han encontrado en personas de familias con antecedentes de enfermedad de Parkinson. En algunos casos, estas mutaciones implicaron solo un cambio en la secuencia de aminoácidos de la proteína.
Aunque las diferencias son pequeñas, los investigadores descubrieron que pueden tener un efecto profundo en la rapidez o lentitud con que comienzan a formarse las fibrillas. También descubrieron que las mutaciones influyen fuertemente en un proceso llamado "nucleación secundaria", en el que las partes se rompen paraformar más fibrillas en otros lugares y así permitir que la enfermedad se propague.
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Patrick Flagmeier, estudiante de doctorado en St John's College, Universidad de Cambridge, y autor principal del estudio, dijo: "Como hallazgo, nos ayuda a comprender cosas fundamentales sobre el sistema por el cual emerge esta enfermedad. Al final,Si podemos entender todo esto mejor, eso puede ayudarnos a desarrollar estrategias terapéuticas para enfrentarlo. Nuestra esperanza es que este estudio contribuya al esfuerzo global para comprender por qué las personas con estas mutaciones contraen la enfermedad con mayor frecuencia o en una edad más temprana.años."
Aunque las personas que no tienen formas mutadas de alfa-sinucleína aún pueden desarrollar la enfermedad de Parkinson, las cinco mutaciones estudiadas por el equipo de investigación ya se conocían como variantes "familiares", lo que significa que reaparecen en familias donde la enfermedad ha surgido,y parece aumentar la probabilidad de su inicio.
Lo que no estaba claro, hasta ahora, es por qué tienen este efecto. "Queríamos saber cómo estos cambios específicos en la secuencia de la proteína influyen en su comportamiento a medida que se agrega a las fibrillas", dijo Flagmeier.
Para comprender esto, los investigadores realizaron pruebas de laboratorio en las que agregaron cada una de las cinco formas mutadas de alfa-sinucleína, así como una versión estándar de la proteína, a las muestras que simulan el proceso de crecimiento de fibrillas en tres etapas diferentes de desarrollo.
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Los investigadores luego estudiaron la etapa de alargamiento, probando cómo las diferentes versiones de la proteína influyen en la capacidad de las fibrillas preformadas para extenderse y crecer. Finalmente, probaron el impacto de las proteínas mutadas en la nucleación secundaria, en las cuales, bajo condiciones específicas, partes de las fibrillas se desprenden y comienzan a extenderse.
En general, las pruebas revelaron que si bien las formas mutadas de alfa-sinucleína no influyen notablemente en la segunda etapa crecimiento de fibrillas, tienen un efecto dramático tanto en la formación inicial de las fibrillas como en su nucleación secundaria.Según el informe de los investigadores, las formas mutadas de la proteína hicieron que estos procesos de la primera y tercera etapa fueran considerablemente más rápidos, mientras que otros lo hicieron casi "indetectablemente lento".
No está claro por qué las mutaciones tienen este impacto, pero el estudio abre la puerta para comprender esto en detalle al identificar, por primera vez, que tienen un impacto tan dramático en etapas muy particulares del proceso.
"Los cambios que observamos fueron de varios órdenes de magnitud y fue inesperado observar efectos tan notables a partir de mutaciones de un solo punto", dijo Flagmeier. "Parece que estas pequeñas diferencias muy específicas en la secuencia de una proteína juegan un papel importante".papel importante en la influencia de pasos microscópicos particulares en el proceso de agregación que puede conducir a la enfermedad de Parkinson ".
El estudio completo se publica en la revista
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Materiales
proporcionado por St John's College, Universidad de Cambridge . La historia original tiene licencia bajo a Licencia Creative Commons . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud. Referencia del diario
: Patrick Flagmeier, Georg Meisl, Michele Vendruscolo, Tuomas PJ Knowles, Christopher M. Dobson, Alexander K. Buell, Céline Galvagnion.
: MLA