Fue el desastre de Softenon lo que hizo que la industria farmacéutica fuera plenamente consciente de la importancia de conocer la pureza enantiomérica y la quiralidad de los medicamentos y sus metabolitos. Este desastre involucró al medicamento quiral Thalidomide que se vendió en la década de 1950 como un racemato bajo varias marcascomo Contergan y Softenon. A principios de la década de 1960 se demostró que solo el enantiómero R tiene el efecto farmacéutico deseado y que el enantiómero S, cuando el medicamento es usado por mujeres embarazadas, puede provocar problemas graves, incluidos abortos espontáneos.
Hasta la década de 1950, la quiralidad de un compuesto solo podía determinarse por métodos químicos. Fue el colega de química orgánica de JM Bijvoet, F. Kogl, que trabajó en el aislamiento de productos naturales y en una teoría del cáncer relacionada con la quiralidad, quien inspiró a Bijvoetpara volver a investigar la posibilidad de determinar directamente la quiralidad de moléculas tales como aminoácidos naturales y no naturales con técnicas de difracción de rayos X.
La primera determinación de estructura absoluta de un compuesto orgánico, como prueba del principio, se llevó a cabo para el tartrato de rubidio sódico + en 1950. Esta fue una hazaña experimental significativa en ese momento en vista del largo tiempo de exposición requerido.Medio siglo después, la asignación de estructura absoluta al rubidio sódico + - tartrato se reafirmó utilizando técnicas de vanguardia.
Con el avance de la difracción y el hardware de la computadora y la inclusión de contribuciones de dispersión anómalas en el software de refinamiento de la estructura, se hizo habitual refinar ambos modelos enantioméricos de una estructura determinada y mantener el que tiene el valor R más bajo como el que representa elestructura absoluta verdadera. Las pruebas de probabilidad para determinar la validez de la estructura absoluta elegida a menudo eran problemáticas, por lo que el trabajo continuó mejorando la situación.
Una solución se resolvió finalmente con la introducción del parámetro Flack. La asignación absoluta de la estructura resultó ser generalmente estadísticamente confiable para compuestos que contienen átomos pesados con un poder de resonancia significativo. Desafortunadamente, este fue raramente el caso para estructuras de átomos ligeros que contienen solo átomos de tiposO, N, C y H, sin embargo, la determinación absoluta de la estructura de las estructuras de los átomos de luz es de gran interés en la investigación farmacéutica. Para abordar el problema de la fiabilidad, Hooft et al adoptaron un nuevo enfoque. Posteriormente, enfoques similares, tratados colectivamente como post-refinamientoLos métodos se han implementado en varios paquetes de software.
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Materiales proporcionado por Unión Internacional de Cristalografía . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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