En la década de 1950, la talidomida Contergan se prescribió como un medicamento sedante para mujeres embarazadas, lo que resultó en una gran cantidad de bebés con malformaciones graves. Hasta ahora, las razones de estos desastrosos defectos de nacimiento siguen sin estar claras. Investigadores del TechnicalLa Universidad de Munich TUM finalmente ha identificado el mecanismo molecular de la talidomida. Sus hallazgos son muy relevantes para las terapias actuales contra el cáncer, ya que las sustancias relacionadas son componentes esenciales de los regímenes modernos de tratamiento del cáncer.
La talidomida se comercializó como un sedante en Alemania Occidental y algunos otros países bajo la marca "Contergan". Hace 55 años, en 1961, llegó a los titulares después de haber causado deformaciones horribles en los niños no nacidos. Entre 5.000 y 10.000 niños se vieron afectadosen todo el mundo. Hasta el día de hoy, más de 2,000 víctimas en todo el mundo aún viven con las consecuencias de esta tragedia. Poco después del descubrimiento de estos devastadores efectos secundarios, la droga fue retirada del mercado. Más recientemente, sin embargo, la talidomida está experimentando un tipode renacimiento, ya que casualmente se descubrió que inhibía el crecimiento de ciertos tumores.
Desde entonces, las dos sustancias de seguimiento lenalidomida y pomalidomida han sido aprobadas para el tratamiento del cáncer. Ambos derivados de la talidomida se usan con éxito para tratar ciertos cánceres de médula ósea como el mieloma múltiple. Si bien muestran un potencial antitumoral más fuerte, tienenmenos efectos secundarios que la talidomida. A pesar de esto, todavía presentan un riesgo de causar defectos de nacimiento graves y no deben tomarse durante el embarazo.
varias proteínas involucradas
La talidomida, la lenalidomida y la pomalidomida también se conocen como fármacos inmunomoduladores IMiD. El nombre se deriva de su capacidad para modificar la respuesta inmune del cuerpo. El profesor Florian Bassermann del Departamento de Medicina Interna III del Hospital Universitario TUM y su equipo estudiaronel mecanismo molecular de los IMiD; su estudio ha sido publicado recientemente en " medicina natural . "Bassermann es un investigador principal del Consorcio Alemán para la Investigación Traslacional del Cáncer DKTK.
Otros equipos de investigación habían establecido previamente que cereblon, una proteína celular, desempeña un papel importante en la función de los IMiD. Sin embargo, los detalles exactos sobre cómo cereblon media los efectos de los IMiD solo han sido resueltos por el profesor Bassermann ySu equipo: dentro de las células, el cereblón generalmente se une a las proteínas CD147 y MCT1. Estas dos proteínas generalmente se encuentran en la construcción de la sangre y las células inmunes, y entre otras cosas, promueven la proliferación, el metabolismo y la formación de nuevos vasos sanguíneos. En cánceres como múltiplesmieloma, las células tumorales contienen niveles particularmente altos de CD147 y MCT1.
proteínas "incompatibles" con IMiD
Como el denominado complejo proteico, CD147 y MCT1 siempre se presentan como un par. Sin embargo, para encontrar su otra mitad y activarse, requieren la ayuda de cereblon. La unión a la proteína cereblon promueve el desarrollo y la estabilidad del complejo,que a cambio estimula el crecimiento celular y facilita la excreción de productos metabólicos como el lactato. En enfermedades como el mieloma múltiple, una mayor abundancia de este complejo proteico permite que las células tumorales se multipliquen y se propaguen rápidamente. Si dicho cáncer se trata con IMiD, el medicamento prácticamentedesplaza el complejo de su unión al cereblón. Como resultado, CD147 y MCT1 ya no pueden activarse y desaparecer. "En última instancia, esto hace que las células tumorales mueran", dice la Dra. Ruth Eichner, la primera autora del estudio.
Sorprendentemente, los científicos de TUM y un equipo de investigación del Centro Alemán de Enfermedades Neurodegenerativas DNZE pudieron demostrar que la interrupción del complejo proteico también causa los devastadores defectos de nacimiento. "Los mecanismos son idénticos", explica el profesor Bassermann"Una inactivación específica del complejo proteico dio como resultado los mismos defectos de desarrollo observados después del tratamiento con talidomida". Sin estas dos proteínas, los vasos sanguíneos no pueden desarrollarse adecuadamente. Esto confirma la hipótesis predominante de que las deformidades típicas inducidas por Contergan están relacionadas con la reducción yFormación anormal de nuevos vasos sanguíneos.
Nuevos enfoques de tratamiento
Las consecuencias clínicas directas se pueden extraer de la correlación completa de la eficacia clínica del tratamiento con IMiD con los efectos moleculares observados. "La desaparición del complejo proteico solo se pudo observar en pacientes que habían respondido bien a este tipo de tratamiento", dice FlorianBassermann. Esto podría ser útil para evaluar la respuesta de un paciente antes de comenzar el tratamiento real: una muestra de las células tumorales del paciente podría tomarse en cultivo y tratarse con IMiD. Si estas células mostraban una interrupción del complejo, el paciente probablementebeneficio del tratamiento con IMiD.
Los resultados de este estudio reciente también justifican nuevas terapias contra el cáncer sin IMiD. El complejo de proteínas es un objetivo particularmente atractivo para el tratamiento de tumores, ya que se encuentra principalmente en la superficie de las células y prácticamente une el interior con el exterior de la célula.Por lo tanto, la inactivación del complejo se puede lograr fácilmente utilizando anticuerpos producidos específicamente y otras drogas distintivas, una posibilidad que actualmente está siendo explorada por el profesor Bassermann y su equipo.
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Materiales proporcionado por Universidad Técnica de Munich TUM . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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