Más de 60 años después de que el medicamento talidomida causara defectos de nacimiento en miles de niños cuyas madres tomaron el medicamento durante el embarazo, los científicos del Instituto del Cáncer Dana-Farber han resuelto un misterio que se ha mantenido desde que los peligros del medicamento se hicieron aparentes por primera vez:¿Cómo produjo la droga un daño fetal tan severo?
La respuesta, publicada en línea hoy por la revista eLife , no solo ayuda a resolver un problema que ha sido objeto de curiosidad científica durante dos generaciones, sino que será crítico a medida que las compañías farmacéuticas desarrollen una nueva generación prometedora de medicamentos contra el cáncer que compartan una arquitectura química básica con la talidomida, dicen los autores del estudio.
Basándose en años de investigaciones previas, los investigadores descubrieron que la talidomida actúa promoviendo la degradación de un rango inesperadamente amplio de factores de transcripción, proteínas celulares que ayudan a activar o desactivar genes, incluido uno llamado SALL4. El resultado es el completoeliminación de SALL4 de las células.
La degradación de SALL4 interfiere con el desarrollo de las extremidades y otros aspectos del crecimiento fetal. El resultado es el espectro de complicaciones indeleblemente vinculadas a la talidomida: las extremidades deformadas y los órganos defectuosos en niños cuyas madres tomaron talidomida durante el embarazo como tratamiento para las náuseas matutinas.
El apoyo a estos hallazgos provino de informes en la literatura médica. Las personas que portan una mutación en el gen para SALL4 a menudo nacen con pulgares faltantes, extremidades subdesarrolladas, defectos de ojos y oídos y enfermedades cardíacas congénitas, problemas que reflejan los de los niñosexpuesto a la talidomida en el útero.
"Las similitudes entre los defectos congénitos asociados con la talidomida y aquellos en personas con un gen SALL4 mutado son sorprendentes", dice el autor principal del nuevo estudio, Eric Fischer, PhD, de Dana-Farber. "Lo hacen aún más fuerte".esa interrupción de SALL4 está en la raíz de la devastación producida por la talidomida en la década de 1950 ".
Los hallazgos pueden marcar un importante punto de inflexión en la historia de la talidomida, un medicamento más infame que famoso. Comercializado y vendido ampliamente en Europa, Australia y algunos países sudamericanos, aunque nunca se aprobó en los Estados UnidosComo tratamiento para las náuseas matutinas relacionadas con el embarazo, se convirtió en una fuente de angustia cuando quedó claro que era responsable de defectos de nacimiento en más de 10,000 niños y un número desconocido de abortos espontáneos. La comunidad médica tardó en descubrir el peligro de la talidomida.porque el fármaco dio lugar a defectos de nacimiento solo cuando se tomó entre la cuarta y la octava semana de embarazo. Fue oficialmente prohibido en 1961.
En la década de 1980, la talidomida ganó una segunda vida cuando se descubrió que era un poderoso fármaco antiangiogénico, inhibiendo el crecimiento de los vasos sanguíneos en los tumores. Como tal, se ha utilizado ampliamente como un medicamento contra el cáncer, principalmente en eltratamiento del mieloma múltiple.
Conocer el mecanismo por el cual la talidomida produce defectos de nacimiento será fundamental a medida que los desarrolladores de fármacos diseñen y prueben nuevos fármacos que usen el mismo "andamio" estructural que la talidomida, señala Fischer ". A medida que se prueben nuevos derivados, podremos explorarsi tienen los mismos efectos potencialmente dañinos que la talidomida. Sabemos que el efecto terapéutico de estos fármacos se basa en su capacidad para degradar proteínas específicas. Nuestros hallazgos ayudarán a los desarrolladores de fármacos a distinguir entre proteínas cuya degradación es probable que sea beneficiosa y que pueda serperjudicial."
El autor principal de la eLife el estudio es Katherine A. Donovan, de Dana-Farber. Los coautores son Jian An, PhD, Radoslaw P. Nowak, Jingting C. Yuan, de Dana-Farber; y Emma C. Fink, Bethany Berry, Benjamin L.Ebert, MD, PhD, del Hospital Dana-Farber y Brigham and Women's.
El apoyo financiero para la investigación fue proporcionado por los Institutos Nacionales de Salud subvención NCI R01CA214608, el Programa de Descubrimiento de Drogas Novartis / Dana-Farber, los Amigos de Dana-Farber y la Fundación de la Familia Linde.
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Materiales proporcionado por Instituto del Cáncer Dana-Farber . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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