Investigadores del Instituto de Investigación Saban del Hospital de Niños de Los Ángeles han identificado un papel insospechado y crítico del oncogén MDM2 en la promoción de la expresión del oncogén MYCN que se requiere para el crecimiento y la supervivencia de las células del retinoblastoma. Sus resultados se publicaron en el 17 de octubreedición en línea de la Naturaleza diario oncogén .
El retinoblastoma es un tumor de retina infantil que generalmente afecta a niños de uno a dos años de edad. Aunque es raro, es el tumor maligno más común del ojo en los niños y, si no se trata, el retinoblastoma puede ser fatal o provocar ceguera. También hadesempeñó un papel especial en la comprensión del cáncer, porque se ha descubierto que los retinoblastomas se desarrollan en respuesta a la mutación y pérdida de un solo gen: el gen RB1.
Estudios previos en el laboratorio del investigador principal David Cobrinik, MD, PhD, del Vision Center y la División de Oftalmología del Children's Hospital Los Ángeles, descubrieron que el retinoblastoma humano surge de las células del cono. Este estudio analizó las características que hacen que estas células sean propensasal retinoblastoma cuando RB1 está inactivo, lo que permite la proliferación celular descontrolada.
"Una forma importante en la que las células cónicas se diferencian de otros tipos de células retinianas es su alta expresión de MDM2 y MYCN", dijo el primer autor Donglai Qi, PhD, investigador postdoctoral en el laboratorio Cobrinik. "Hemos mostrado una diafonía entreestas dos oncoproteínas en las que MDM2 promueve la expresión de MYCN en las células del retinoblastoma ".
MDM2 se considera un oncogén gen promotor del cáncer porque puede contribuir a la transformación de una célula normal en una célula cancerosa. Hasta hace poco, se pensaba que MDM2 hacía esto principalmente inhibiendo una proteína supresora de tumores, p53,lo que hace que las células que proliferan de forma aberrante sufran apoptosis. Sin embargo, MDM2 también desempeña funciones clave independientes de p53 en diferentes vías de señalización, y los investigadores encontraron que una de esas funciones es especialmente importante en el retinoblastoma.
La proteína que se encontró que regula MDM2, MYCN, también juega un papel importante en la proliferación celular. Además de su presencia en el retinoblastoma, MYCN se amplifica en 20 a 25 por ciento de los tumores de neuroblastoma y se correlaciona con enfermedad avanzada y mal pronósticoTambién juega un papel en otros cánceres infantiles, como el meduloblastoma, lo que convierte a MYCN en un objetivo terapéutico potencialmente importante.
Sin embargo, debido a que MYCN ha sido especialmente difícil de bloquear utilizando moléculas pequeñas, el próximo paso de los investigadores de CHLA será buscar formas de apuntar al mecanismo a través del cual MDM2 regula la expresión de MYCN.
"Esta identificación de un nodo crítico e inesperado en el circuito de señalización del retinoblastoma podría teóricamente conducir a la focalización farmacológica", dice Cobrinik, quien también trabaja en el Roski Eye Institute, Departamentos de Oftalmología y Bioquímica y Medicina Molecular y Norris Comprehensive Cancer Centeren la Escuela de Medicina Keck de la Universidad del Sur de California.
El estudio también responde a un debate de larga data entre los investigadores sobre si el retinoblastoma humano es más dependiente de MDM2 o de su miembro de la familia MDM4, mostrando por primera vez que es MDM2 y no MDM4 el que juega un papel crítico en el crecimiento del tumor.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Saban del Hospital de Niños de Los Ángeles . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
Referencia de la revista :
cite esta página :