La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth es un trastorno hereditario que conduce a una pérdida gradual de las neuronas motoras y, finalmente, a la parálisis. La condición es causada por mutaciones genéticas que interrumpen las fábricas de energía de las células, llamadas mitocondrias. No hay medicamentos disponibles para frenaro detener la progresión de la enfermedad, que afecta a casi 3 millones de personas en todo el mundo.
Sin embargo, en una investigación programada para la publicación en línea de avance rápido el 24 de octubre Naturaleza , los científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis y la Universidad de Stanford informan que han diseñado compuestos pequeños que tienen el potencial de corregir la disfunción mitocondrial que conduce a Charcot-Marie-Tooth y otras afecciones que involucran mitocondrias. El equipo diseñóLos compuestos después de su trabajo en células de ratón revelaron una nueva comprensión de la estructura tridimensional de una proteína clave que se desactiva en las mitocondrias de los pacientes con la enfermedad.
"Esta proteína mitocondrial nunca se ha dirigido antes", dijo el autor principal Gerald W. Dorn II, MD, Philip y Sima K. Needleman Profesor de Medicina. "No hay medicamentos que funcionen en esta proteína que sean tan importantes parafunción mitocondrial. Diseñamos dos compuestos: uno que se activa y otro que inhibe la función de esta proteína. Estamos trabajando para probarlos en ratones con defectos mitocondriales ".
La mayoría de las personas con enfermedad de Charcot-Marie-Tooth comienzan a ver síntomas entre los 10 y los 20 años. Los pacientes con la afección tienen una vida útil promedio pero pierden lentamente el control motor, especialmente de las piernas. El inicio de los síntomas antes de los 10 años se asocia con másenfermedad grave, y tales pacientes eventualmente pueden requerir muletas o una silla de ruedas.
La proteína mitocondrial que estudiaron los investigadores se llama mitofusina 2. Hay mucho interés en esta proteína porque los científicos creen que también puede tener funciones en muchas enfermedades, incluidas la diabetes y las enfermedades cardíacas, que generalmente no se consideran trastornos de las mitocondrias. Mitofusina2 gobierna si dos mitocondrias pueden unirse entre sí y luego fusionarse, intercambiando información genética, que se considera importante para mantener las mitocondrias saludables y, por extensión, los tejidos sanos.
"En el pasado, los científicos asumieron que la mitofusina 2 siempre estaba activa, siempre lista para unirse a otra molécula de mitofusina y promover la fusión mitocondrial", dijo Dorn. "Nuestro estudio ahora muestra que esto es incorrecto. La mitofusina 2 se pliega y se despliega, dándola activay formas inactivas que fomentan o desalientan el anclaje y la fusión resultante de las mitocondrias "
Una vez que Dorn y sus colegas, incluida la coautora Daria Mochly-Rosen, PhD, de la Universidad de Stanford, entendieron cómo la mitofusina 2 cambia de forma, pudieron diseñar pequeños péptidos que interactúan con la proteína y la conducen hacia un activo oestado inactivo
"Diseñamos estas moléculas en base a nuestro nuevo conocimiento de la mitofusina 2", dijo Dorn. "Mi colega, la Dra. Mochly-Rosen, es una genio en el diseño de este tipo de pequeñas drogas peptídicas. Mira las secuencias de aminoácidos y vecosas que no veo "
Una de las moléculas pequeñas, denominada GoFuse, fuerza a la mitofusina 2 a su estado activo y saludable, lo que fomenta el anclaje y la fusión mitocondrial resultante. Por el contrario, la otra molécula pequeña, llamada TetherX, fuerza a la mitofusina 2 a su estado inactivo, lo que suprimeanclaje y evita la fusión.
"El diseño de estos inhibidores de péptidos fue un desafío", dijo Mochly-Rosen. "Pero siempre es emocionante cuando un descubrimiento de investigación básica conduce al diseño de un nuevo medicamento que eventualmente puede ayudar a los pacientes que actualmente no tienen opciones de tratamiento."
Dorn dijo que se debe hacer más trabajo para determinar si estos pequeños péptidos serán efectivos en modelos animales de enfermedades. Pero la esperanza es que GoFuse, o una molécula similar, pueda alentar la unión y fusión mitocondrial que falta en Charcot-Marie-Enfermedad dental. Si se pudiera restablecer dicha conexión, podría prevenir o retrasar la pérdida de neuronas motoras que paraliza gradualmente a muchos pacientes con este trastorno genético.
Pero los investigadores ven un uso potencial de los inhibidores de péptidos más allá de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, como la reducción del daño tisular que ocurre cuando el oxígeno regresa al corazón después de un ataque cardíaco o al cerebro después de un derrame cerebral.
"Restablecer el flujo de oxígeno es realmente importante después de un ataque cardíaco o accidente cerebrovascular", dijo Dorn. "Pero también se produce una gran ola de muerte celular cuando el oxígeno vuelve repentinamente a los tejidos del cuerpo, como el corazón o el cerebro"
El flujo de oxígeno de regreso a los tejidos causa una entrada de calcio en las mitocondrias que están atadas. Grandes cantidades de calcio que fluyen hacia las mitocondrias también hacen que el agua ingrese. Al igual que un globo de agua sobrecargado, las mitocondrias explotan, lo que mata la célula.Pero, especuló Dorn, si se pudiera suprimir este tipo de anclaje, evitaría la entrada repentina de calcio y protegería la destrucción de las mitocondrias.
"Estos péptidos son dos caras de la misma moneda", dijo Dorn. "Las mutaciones que interrumpen el anclaje causan una enfermedad neurodegenerativa. Nos gustaría alentar el anclaje en ese caso. Pero hay otras situaciones donde el anclaje es destructivo, y lo haríamos".como la capacidad de interrumpirlo brevemente y luego volver a la normalidad. Hemos demostrado que estos péptidos pueden influir en el anclaje mitocondrial en las células cultivadas en el laboratorio, y ahora estamos trabajando para probarlos en modelos de enfermedad en ratones ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Washington . Original escrito por Julia Evangelou Strait. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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