Investigadores del Hospital General de Massachusetts MGH lideraron un gran equipo de investigación internacional que identificó mutaciones genéticas asociadas con una rara afección congénita que involucra la ausencia de una nariz y a menudo acompañada de defectos que involucran el sistema ocular y reproductivo. Sorprendentemente, mutaciones enel mismo gen, SMCHD1, se ha asociado previamente con una forma de distrofia muscular. Los hallazgos se describen en un informe publicado en Genética de la naturaleza .
"Se han realizado estudios genéticos fascinantes sobre SMCHD1 que vinculan el gen con FSHD2, una distrofia muscular rara que involucra la interacción de múltiples sitios genéticos, pero nunca se ha relacionado con anormalidades craneofaciales", dice Michael Talkowski, PhD, del MGHCentro de Investigación Genética Humana, coautor principal de la Genética de la naturaleza artículo. "Nuestro hallazgo de los análisis estadísticos de todos los genes en el genoma de que SMCHD1 era el único sitio plausible de variantes causales para la arhinia - falta de nariz - fue francamente impactante, ya que antes de nuestro estudio nunca había habido pacientesreportado con ambas condiciones "
El estudio comenzó con una colaboración entre los dos autores principales: Harrison Brand, PhD, investigador en el laboratorio de Talkowski, que secuenciaron y analizaron los genomas de pacientes con arhinia, y Natalie Shaw, MD, luego con el MGH Reproductive EndocrineUnidad y ahora en el Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental, que estaba investigando la falta de desarrollo reproductivo en algunos pacientes con arhinia, se comunicaron con médicos de todo el mundo para identificar pacientes con arhinia, antes de este estudio solo se habían informado 80 casos duranteel siglo pasado - y recolectó muestras para secuenciación genética.
Los investigadores de MGH examinaron los genomas de 40 individuos con arhinia y 55 miembros de la familia, de un total de 38 familias, revelando mutaciones raras de un solo nucleótido dentro del gen SMCHD1 en el 84 por ciento de los individuos afectados. SMCHD1 codifica una proteína que regula elExpresión de otros genes y previamente se había demostrado que contribuye a FSHD2 distrofia muscular fascioescapulohumeral 2, una condición caracterizada por debilidad muscular que afecta la cara, los hombros y la parte superior de los brazos.
Antes de este estudio, no se había reportado ningún individuo con ahrinia y FSHD2. Pero la evidencia de dos de las familias en el estudio actual sugiere que tales individuos existen. Como ejemplo, en una familia un niño con ahrinia había heredado unMutación SMCHD1 de su padre, que no tenía arhinia pero luego se descubrió que tenía síntomas sugestivos de FSHD2.
Este descubrimiento inicial de genes condujo a una serie de experimentos complementarios por parte de colaboradores que intentaron comprender cómo estas mutaciones SMCHD1 pueden causar arhinia. Los investigadores de la Universidad de Duke, dirigidos por Erica Davis, PhD, coautora principal del informe, bloquearon el genexpresión en pez cebra, que resultó en un cartílago facial anormal, ojos más pequeños y anormalidades estructurales de las neuronas involucradas en el desarrollo de los órganos reproductivos.Un equipo dirigido por el coautor principal David Fitzpatrick, BMBS, en la Universidad de Edimburgo no encontró ningún efecto deLas mutaciones de SMCHD1 en ratones, y Talkowski señala que esto puede reflejar la participación de varias mutaciones en arhinia, similar a la forma en que las mutaciones de SMCHD1 contribuyen a FSHD2, y que muchos factores pueden alterar la forma en que se manifiestan las condiciones. Para explorar esta pregunta, PeterJones, PhD y su equipo, luego en la Universidad de Massachusetts y ahora en la Universidad de Nevada, Reno, investigaron en pacientes con arhinia patrones de metilaque puede suprimir la transcripción de un segmento de ADN en una región del genoma que se sabe que está alterada en FSHD2, lo que revela que los pacientes con arhinia a menudo tuvieron cambios de metilación idénticos en la misma región.
"Entre las familias que tienen varios miembros con mutaciones SMCHD1, observamos a algunos que no tenían arhinia completa pero tenían una nariz anormalmente pequeña o carecían de sentido del olfato, así como el único individuo que tenía síntomas de FSHD2 pero sin anomalías craneofaciales,lo que indica que este no es un modelo genético simple ", dice Talkowski." Todavía tenemos muchas preguntas por responder, incluyendo cómo estas mutaciones interfieren con el desarrollo craneofacial y reproductivo y por qué las mismas mutaciones pueden tener efectos tan diferentes en diferentes individuos. Pero nuestrolos resultados indican que los pacientes con arhinia pueden estar en riesgo y deben ser evaluados por el potencial de desarrollar FSHD2 y que las personas con mutaciones SMCHD1 pueden estar en riesgo de tener un hijo con arhinia ".
Talkowski, profesor asociado de Neurología de la Facultad de Medicina de Harvard, agrega: "Las personas en 10 países médicos, investigadores, pacientes y familiares nos ayudaron a reunir el grupo más grande de pacientes con arhinia estudiados, que abarca el 24 por ciento de los anterioresreportaron 80 individuos y 21 pacientes recientemente identificados. Y nuestros colaboradores dedicaron la experiencia complementaria de sus laboratorios para proporcionar una variedad de estudios funcionales para este gran esfuerzo del consorcio. Sin su colaboración, nuestros hallazgos no hubieran sido posibles ".
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Materiales proporcionado por Hospital General de Massachusetts . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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