Existen un puñado de medicamentos aprobados por la FDA para tratar a las personas con trastorno por consumo de alcohol, pero han sido en gran medida ineficaces para reducir las altas tasas de recaída. Como tal, sigue existiendo una necesidad crítica de identificar y desarrollar opciones alternativas de tratamiento farmacológico.
Investigadores de la Universidad Médica de Carolina del Sur MUSC, a través de los esfuerzos de colaboración con el Consorcio INIAstress financiado por los NIH, han identificado nuevos genes del canal de potasio K + dentro de los circuitos cerebrales de adicción que están alterados por la dependencia del alcohol y se correlacionan con los niveles de consumo de alcoholun modelo de ratón para beber alcohol.
Reducción significativa del consumo excesivo de alcohol después de la administración de un modulador de canal positivo KV7 validado Kcnq, uno de los genes identificados que codifica los canales KV7 tipo K +, como un objetivo farmacogenético potencial. Estos hallazgos preclínicos, publicados en la edición especial de febrero de 2017 alcohol en modelos genéticos de ratón de interacciones alcohol-estrés, sugiera que los canales de K + podrían ser objetivos terapéuticos prometedores que pueden promover enfoques de medicina personalizados para tratar el consumo excesivo de alcohol en los alcohólicos.
Se sabe que el alcohol cambia la forma en que se activan las neuronas, y los canales de K + juegan un papel crucial en la modulación de la excitabilidad de una neurona al devolver el potencial de la membrana celular a la línea de base después de que la neurona ha disparado un potencial de acción. Aunque existe una literatura antigua que vincula K +canales y trastorno por consumo de alcohol, el campo del alcohol no ha seguido activamente esta línea de investigación.
Recientemente, el equipo de investigación del MUSC dirigido por Patrick J. Mulholland, Ph.D., profesor asociado de Neurociencia y Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento y autor principal del artículo, revisó esta área de investigación de una manera novedosa. Al aplicar una nueva base de datos genómicatecnologías, el equipo se convirtió en el primero en utilizar un enfoque experimental de bioinformática genética para determinar la relación entre los niveles de expresión de los genes del canal K + cerebral con el consumo de alcohol.
"Observamos los 79 genes del canal K + en un modelo de consumo de alcohol usando cepas de ratones genéticamente diversas y estábamos tratando de encontrar los genes que podrían ser genes de riesgo para beber y los genes que son modificados por la dependencia del alcohol", dijo Mulholland."Más críticamente, queríamos determinar cómo el alcohol cambió la expresión de los genes del canal K + y cómo esos cambios predijeron cómo bebían los ratones después de que se volvieron dependientes. En otras palabras, queríamos saber cuáles son los mecanismos que facilitan el consumo mejorado de alcoholismo."
En este estudio preclínico, los investigadores de INIAstress expusieron cepas de ratones con diversos antecedentes genéticos y comportamientos de bebida variados endocrino recombinante BXD a botellas de alcohol. La mitad de los ratones permanecieron en este protocolo y representaron ratones no dependientes es decir, ratones queconsumió alcohol, pero no se volvió dependiente. La dependencia del alcohol se indujo en la otra mitad de los ratones usando un modelo de exposición crónica intermitente al etanol. Después de 10 semanas, se completaron análisis de microarrays en la corteza prefrontal y el núcleo accumbens. Mulholland y sus colegas realizaron unanálisis de genes del canal K + y consumo de alcohol en cepas BXD utilizando el sistema de software GeneNetwork.
En ratones no dependientes, los niveles de expresión de varios genes del canal K + se correlacionaron significativamente con la cantidad de alcohol consumido. Junto con la identificación de genes nuevos p. Ej., Kcnd2, los hallazgos validaron genes que anteriormente estaban implicados en el trastorno por consumo de alcohol.
En particular, los bajos niveles de expresión de los genes Kcnq se correlacionaron significativamente con los altos niveles de consumo. Como estas correlaciones se observaron antes de la dependencia, pueden representar marcadores de riesgo para el consumo excesivo de alcohol.
En ratones dependientes, los niveles de expresión de Kcnq5 se desregularon significativamente a través de las cepas BXD y, como esperaban los investigadores, estas adaptaciones genéticas se correlacionaron con el grado de consumo de alcohol durante la dependencia.
Mulholland y su equipo estaban particularmente entusiasmados con los hallazgos que implican los genes Kcnq y los canales KV7 en el comportamiento de consumo no dependiente y dependiente ya que estos hallazgos replicaron su estudio anterior en ratas publicado en noviembre de 2016 en Addiction Biology. En este estudio anterior, retigabina, un modulador de canal positivo KV7 aprobado por la FDA, redujo significativamente el consumo de alcohol en ratas no dependientes que beben mucho. Este estudio fue el primero en identificar canales KV7 y genes Kcnq como un objetivo potencial para reducir el consumo excesivo de alcohol.
Para validar aún más el Kcnq como objetivo terapéutico, los investigadores indujeron el consumo crónico de alcohol en una cepa de ratones con alto comportamiento de consumo C57BL / 6J. Después de siete semanas, los ratones fueron tratados con retigabina. De acuerdo con los estudios en ratas, retigabinaredujo significativamente el consumo de alcohol en ratones no dependientes que beben mucho. Estos hallazgos también fueron consistentes con la evidencia clínica en humanos de que las mutaciones en los genes KCNQ se asocian con la dependencia del alcohol de inicio temprano.
Juntos, estos estudios proporcionan una fuerte evidencia genética y farmacológica de que los canales KV7 y los genes KCNQ son objetivos farmacogenéticos prometedores para tratar el trastorno por consumo de alcohol.
"Con toda la evidencia genética preclínica y clínica que vincula los canales de KV7 y el consumo excesivo de alcohol, sería genial tener un estudio de seguimiento de medicina de precisión que examinara la relación de los polimorfismos de un solo nucleótido KCNQ es decir, mutaciones con la respuesta de retigabina enreducir el consumo excesivo de alcohol y la recaída del alcohol ", dijo Mulholland.
Dado que la retigabina es un medicamento aprobado por la FDA, su uso en un ensayo clínico sobre el trastorno por consumo de alcohol es teóricamente factible. Sin embargo, existe un obstáculo para el desarrollo del ensayo clínico ya que el fabricante de retigabina anunció recientemente que dejarán de fabricar el medicamento debido a la comercializaciónrazones.
Afortunadamente, el camino para traducir estos prometedores hallazgos preclínicos a humanos no termina aquí.
"Hay mejores medicamentos que se dirigen a los canales KV7 que están disponibles en el lado preclínico", dijo Jennifer A. Rinker, Ph.D., becaria postdoctoral en el Departamento de Neurociencia y primer autor en el alcohol papel. "Por ejemplo, la retigabina afecta a la mayoría de los subtipos de canales KV7. Hay medicamentos selectivos que se dirigen solo a dos de las subunidades en lugar de a todos. Ahí es donde nos dirigimos, para determinar cuál de las subunidades es crítica paralos efectos de la retigabina para reducir el consumo de alcohol ".
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Materiales proporcionados por Universidad de Medicina de Carolina del Sur . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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