En el verano de 2015, un equipo del Hospital de Niños de Boston y la Facultad de Medicina de Harvard informó que había restaurado la audición rudimentaria en ratones genéticamente sordos utilizando terapia génica. Ahora, el equipo de investigación del Boston Children's informa que ha restaurado un nivel de audición mucho más alto, hasta 25 decibelios, el equivalente a un susurro, utilizando un vector mejorado de terapia génica desarrollado en Massachusetts Eye and Ear.
El nuevo vector y los estudios con ratones se describen en dos documentos consecutivos en Biotecnología de la naturaleza .
Si bien los vectores anteriores solo han podido penetrar en las células ciliadas internas de la cóclea, la primera Biotecnología de la naturaleza el estudio mostró que un nuevo vector sintético, Anc80, transfirió genes de manera segura a las células ciliadas externas difíciles de alcanzar cuando se introdujo en la cóclea ver imágenes. Los tres investigadores principales de este estudio de la Facultad de Medicina de Harvard fueron Jeffrey R. Holt PhD,del Hospital de Niños de Boston; Konstantina Stankovic, MD, PhD, de Mass. Eye and Ear y Luk H. Vandenberghe, PhD, quien dirigió el desarrollo de Anc80 en 2015 en Mass. Eye and Ear's Grousbeck Gene Therapy Center.
"Hemos demostrado que Anc80 funciona notablemente bien en términos de infectar células de interés en el oído interno", dice Stankovic, cirujano otólogo de Mass. Eye and Ear y profesor asociado de otorrinolaringología en la Facultad de Medicina de Harvard. "Con más deYa se sabe que 100 genes causan sordera en humanos, hay muchos pacientes que eventualmente pueden beneficiarse de esta tecnología "
El segundo estudio, dirigido por Gwenaëlle Géléoc, PhD, del Departamento de Otorrinolaringología y FM Kirby Neurobiology Center en Boston Children's, usó Anc80 para administrar un gen corregido específico en un modelo de ratón del síndrome de Usher, la forma genética más común de sordosceguera que también deteriora la función de equilibrio.
"Esta estrategia es la más efectiva que hemos probado", dice Géléoc. "Las células ciliadas externas amplifican el sonido, permitiendo que las células ciliadas internas envíen una señal más fuerte al cerebro. Ahora tenemos un sistema que funciona bien y rescata la audicióny la función vestibular a un nivel que nunca antes se había logrado "
El comienzo de la terapia génica para la sordera
Géléoc y sus colegas del Boston Children's Hospital estudiaron ratones con una mutación en Ush1c, la misma mutación que causa Usher tipo 1c en humanos. La mutación hace que una proteína llamada harmonina no sea funcional. Como resultado, los haces de células capilares sensoriales que recibensonar y señalar que el cerebro se deteriora y se desorganiza, lo que lleva a una pérdida auditiva profunda.
Cuando se introdujo un gen Ush1c corregido en los oídos internos de los ratones, las células ciliadas internas y externas de la cóclea comenzaron a producir una armonía normal de longitud completa. Las células ciliadas formaron haces normales ver imágenes que respondieron a las ondas sonorasy señaló el cerebro, medido por grabaciones eléctricas.
Lo que es más importante, los ratones sordos tratados poco después del nacimiento comenzaron a escuchar. Géléoc y sus colegas mostraron esto primero en una "caja de sobresalto", que detecta si un ratón salta en respuesta a sonidos repentinos y fuertes. La próxima vez que midieron las respuestas en las regiones auditivasdel cerebro, una prueba más sensible, los ratones respondieron a sonidos mucho más silenciosos: 19 de 25 ratones escucharon sonidos más silenciosos que 80 decibelios, y algunos pudieron escuchar sonidos tan suaves como 25-30 decibelios, como los ratones normales.
"Ahora puedes susurrar y ellos pueden escucharte", dice Géléoc, también profesor asistente de otorrinolaringología en la Facultad de Medicina de Harvard.
Margaret Kenna, MD, MPH, especialista en pérdida auditiva genética en Boston Children's que investiga el síndrome de Usher, está entusiasmada con el trabajo. "Cualquier cosa que pueda estabilizar o mejorar la audición nativa a una edad temprana daría un gran impulso a"La capacidad de un niño para aprender y usar el lenguaje hablado", dice. "Los implantes cocleares son geniales, pero su propia audición es mejor en términos de rango de frecuencias, matices para escuchar voces, música y ruido de fondo, y averiguar en qué dirección un sonidoviene de. Además, la mejora en el equilibrio podría traducirse en una movilidad mejor y más segura para los pacientes con síndrome de Usher ".
Restaurar el equilibrio y potencialmente la visión
Dado que los pacientes y ratones con Usher 1c también tienen problemas de equilibrio causados por el daño de las células ciliadas en los órganos vestibulares, los investigadores también probaron si la terapia génica restableció el equilibrio. Lo hizo, eliminando los movimientos erráticos de los ratones con disfunción vestibular verimágenes y, en otra prueba, permitió a los ratones permanecer en una varilla giratoria durante períodos más largos sin caerse.
Se necesita más trabajo antes de poder llevar la tecnología a los pacientes. Una advertencia es que los ratones fueron tratados inmediatamente después del nacimiento; la audición y el equilibrio no se restablecieron cuando la terapia génica se retrasó 10-12 días. Los investigadores harán más estudios paradeterminar los motivos de esto. Sin embargo, cuando se trata temprano, los efectos persisten durante al menos seis meses, con solo una ligera disminución entre 6 semanas y 3 meses. Los investigadores también esperan probar la terapia génica en animales más grandes y planean desarrollar nuevosterapias para otras formas de pérdida auditiva genética.
El síndrome de Usher también causa ceguera al hacer que las células sensibles a la luz en la retina se deterioren gradualmente. Aunque estos estudios no probaron la restauración de la visión, la terapia génica en el ojo ya está comenzando a realizarse para otros trastornos.
"Ya sabemos que el vector funciona en la retina", dice Géléoc, "y debido a que el deterioro es más lento en la retina, hay una ventana más larga para el tratamiento".
"El progreso en la terapia génica para la ceguera está mucho más avanzado que para la audición, y creo que nuestros estudios dan un paso importante para desbloquear un futuro de la terapia génica auditiva", dice Vandenberghe, también profesor asistente de oftalmología en la Facultad de Medicina de Harvard."En el caso del síndrome de Usher, combinar ambos enfoques para tratar en última instancia los aspectos de ceguera y audición de la enfermedad es muy convincente, y es algo en lo que esperamos trabajar".
"Este es un estudio histórico", dice Holt, director de investigación de otorrinolaringología en el Boston Children's Hospital, que también fue coautor del segundo artículo. "Aquí mostramos, por primera vez, que al entregar el gen correctosecuencia a una gran cantidad de células sensoriales en el oído, podemos restaurar tanto la audición como el equilibrio a niveles casi normales "
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Materiales proporcionados por Boston Children's Hospital . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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