Los investigadores han identificado una proteína gatekeeper que evita que las células cancerosas pancreáticas pasen a un tipo celular particularmente agresivo y también encontraron terapias capaces de frustrar esas células cuando se agota el gatekeeper.
Un equipo del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas describe esta semana en la revista Naturaleza una serie de experimentos preclínicos que utilizan xenoinjertos tumorales derivados de pacientes PDX y modelos de ratones que apuntan a tratamientos potenciales para pacientes con un subgrupo de células tumorales que progresa rápidamente y es resistente.
"Las células de cáncer de páncreas se caracterizan por una notable plasticidad, cambios celulares que hacen que esta malignidad sea tan difícil de tratar", dijo el primer autor Giannicola Genovese, MD, instructor en Medicina Genómica.
Genovese y sus colegas encontraron, en un subconjunto de células tumorales, después de que el controlador oncogénico original se desvanece, el agotamiento de un gen llamado SMARCB1 resulta en un cambio celular al estado mesenquimatoso, un estado celular móvil e invasivo.
El equipo también encontró una vulnerabilidad para las células mesenquimales: dependen demasiado de la producción acelerada de proteínas para satisfacer las mayores necesidades metabólicas.
"La inhibición de la proteostasis en combinación con la quimioterapia estándar de atención fue altamente efectiva para eliminar estas subpoblaciones más agresivas de cáncer de páncreas", dijo Genovese.
Identificar, comprender las células tumorales para matarlas
Esto llevó al equipo a analizar un medicamento llamado AUY922, un inhibidor de la proteína de choque térmico 90, que bloquea la proteostasis: la creación, el plegamiento, la distribución y la degradación de proteínas. Tanto como un agente único como combinado con la quimioterapia gemcitabina,AUY922 aumentó la tasa de respuesta y alargó la supervivencia de ratones cuyos tumores recapitularon fielmente las características clave de los cánceres pancreáticos humanos.
Un desafío clave en el tratamiento del cáncer proviene de la variabilidad molecular y genómica de las células tumorales, lo que causa diferencias funcionales entre las células que pueden alimentar la resistencia al tratamiento.
"Estamos trabajando para diseccionar las poblaciones celulares dentro de los tumores para intentar comprender las vulnerabilidades funcionales de cada uno, y luego planificar planes de tratamiento combinatorio más racionales", dijo Giulio Draetta, MD, Ph.D., profesor de Medicina Genómica ydirector del Instituto de Ciencias del Cáncer Aplicadas del MD Anderson.
Draetta, quien es el autor correspondiente del artículo, señaló que identificar la subpoblación de células agresivas y establecer su vulnerabilidad a los inhibidores de la proteostasis permite una combinación de tratamiento con un tipo de célula específico. "Esta es una medicina personalizada y funcionalmente definida".
Camino al estado mesenquimatoso
Para identificar y estudiar el impacto de la plasticidad de las células de cáncer de páncreas, el equipo estableció un enfoque experimental para aislar y caracterizar clones de células individuales llamados "escapistas" que adquieren espontáneamente características malignas. Identificaron dos subpoblaciones principales, una que preserva la diferenciación epitelial más simple, uno que muestra características mesenquimales.
El perfil de los dos tipos de poblaciones de escapistas reveló que los clones mesenquimales se caracterizan por la extinción de la señalización de KRAS, un impulsor común del cáncer de páncreas y la activación anormal de programas epigenéticos regulados por el factor de remodelación de la cromatina SMARCB1.
SMARCB1 inferior, vida más corta
Para explorar la relevancia clínica de estos hallazgos, los investigadores analizaron tumores extirpados quirúrgicamente de 134 pacientes e identificaron un subconjunto de pacientes cuyos tumores mostraban bajos niveles de SMARCB1, independencia de la señalización de KRAS y que tenían un pronóstico sombrío.
Los experimentos posteriores que extirparon el gen SMARCB1 en modelos de ratones condujeron a la rápida expansión de subpoblaciones mesenquimatosas con un poderoso crecimiento y características metastásicas. La restauración de SMARCB1 provocó que las células mesenquimatosas volvieran al tipo epitelial menos agresivo, estableciendo SMARCB1 como un guardián de la identidad epitelial.
Los investigadores también encontraron que las células deficientes en SMARCB1 tenían tasas de síntesis de proteínas aumentadas y la activación de una serie de vías de respuesta al estrés relacionadas con las proteínas. También encontraron que la expresión del oncogén MYC es necesaria para mantener el estado mesenquimatoso en SMARCB1 deficientecélulas.
Para probar la conexión de respuesta al estrés, eliminaron un gen crucial de respuesta al estrés, lo que resultó en regresión tumoral y supervivencia prolongada en ratones.
Estos hallazgos llevaron a los experimentos con el inhibidor HSP90 AUY922, que causó la muerte de las células tumorales y dificultó el crecimiento en ratones con deficiencia de SMARCB1, pero tuvo un impacto limitado en ratones con SMARCB1 intacto. La combinación con gemcitabina extendió la supervivencia en ratones trasplantados con paciente-xenoinjertos derivados.
mecanismos de caza del cambio celular
"Este trabajo representa el primer paso de un gran esfuerzo para comprender los mecanismos que permiten a las células malignas secuestrar programas genéticos específicos para adaptarse al estrés y sobrevivir", dijo Genovese. "Hoy tenemos un mapa detallado del panorama genético que impulsa el inicio del cáncer"y la progresión, pero nuestro conocimiento de los programas epigenéticos, metabólicos y moleculares que confieren a las células tumorales la capacidad de cambiar de estado todavía es difícil ".
El equipo está desarrollando nuevas herramientas tecnológicas para diseccionar esos mecanismos en detalle y también colabora con el Instituto de Ciencia Aplicada del Cáncer para traducir sus hallazgos mediante el diseño de ensayos clínicos personalizados para explotar las vulnerabilidades de esas células mesenquimatosas altamente agresivas.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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