El inhibidor de PARP en investigación, talazoparib, causó la regresión de xenoinjertos derivados de pacientes PDX de cánceres de seno triple negativos TNBC que tenían mutaciones BRCA y también aquellos que no tenían mutaciones BRCA pero tenían otras alteraciones en las vías de reparación del daño del ADN.Esta investigación se describe en un informe publicado en C Investigación sobre el cáncer linical , una revista de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer. El autor principal es Funda Meric-Bernstam, MD, presidente del Departamento de Terapéutica del Cáncer en Investigación, director médico del Instituto de Terapia Personalizada contra el Cáncer, y Nellie B. Connally Presidenta enInvestigación sobre el cáncer de seno en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas en Houston.
"Las pacientes con cáncer de mama triple negativo que no responden a la quimioterapia neoadyuvante [preoperatoria] tienen una menor probabilidad de supervivencia a largo plazo y existe una gran necesidad de nuevas opciones de tratamiento", dijo Meric-Bernstam. "Animal en desarrollolos modelos bien caracterizados nos dan la oportunidad de probar nuevos agentes y comprender mejor cómo tratar mejor a estos pacientes ". Debido a que los PDX son modelos tumorales derivados directamente de tumores de pacientes y crecidos en ratones, pueden reflejar mejor la complejidad de los tumores humanos que los tradicionalesexplicó los modelos, explicó. "En última instancia, nos gustaría ofrecer una mejor terapia personalizada contra el cáncer al comprender cómo podemos adaptar mejor las terapias a los pacientes", dijo.
Los investigadores desarrollaron 26 PDX utilizando tumores de 25 pacientes, de los cuales 24 eran TNBC; 22 PDX se derivaron de tumores residuales después de la quimioterapia neoadyuvante. Su investigación mostró que los modelos PDX variaron significativamente en su capacidad de respuesta a diferentes quimioterapias estándar de atenciónasí como terapias dirigidas en desarrollo.
"Los modelos PDX que generamos variaron drásticamente en sus características genómicas, lo que potencialmente da una idea de por qué ha sido difícil personalizar realmente la terapia contra el cáncer", señaló Meric-Bernstam.
Según los datos obtenidos mediante la secuenciación de los exomas tumorales, los investigadores probaron varios agentes en investigación: el inhibidor pan-PI3K buparlisib contra siete PDX, el inhibidor mTOR TAK228 contra ocho PDX, el inhibidor MEK1 / 2 trametinib contra ocho PDX y el PARP1/ 2 inhibidor de talazoparib contra 13 PDX. Encontraron que buparlisib, trametinib y TAK228 tenían efectos inhibidores del crecimiento, pero no causaron la regresión de ninguno de los PDX contra los cuales fueron probados.
"Entre las terapias dirigidas, la eficacia de los inhibidores de PARP fue más sorprendente", señaló Meric-Bernstam. De los PDX tratados con talazoparib, cinco retrocedieron y uno mostró enfermedad estable durante al menos 28 días. Cuatro de estos cinco PDX no albergaronmutaciones de la línea germinal BRCA1 / 2, pero tuvieron alteraciones en otras vías de reparación del ADN, incluida la eliminación de ATM y otras alteraciones en BRCA2.
El equipo está desarrollando nuevos modelos PDX de TNBC para determinar mejor qué modelos son sensibles a los inhibidores de PARP y obtener una imagen más completa de los determinantes de la sensibilidad del inhibidor de PARP. También están llevando a cabo un ensayo clínico iniciado por el investigador para evaluar si el talazoparibes eficaz en otros tipos de tumores con alteraciones en la reparación del daño del ADN más allá de las mutaciones de la línea germinal BRCA.
La Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. Ha aprobado hasta ahora tres inhibidores de PARP, olaparib Lynparza y rucaparib Rubraca para tratar a ciertas mujeres que tienen cáncer de ovario con mutaciones genéticas BRCA, y niraparib Zejula para tratar ambas mutaciones BRCA positivasy cánceres de ovario negativos a la mutación BRCA.
"Nuestros estudios muestran que los inhibidores de PARP pueden tener eficacia en pacientes seleccionados fuera de la mutación BRCA de la línea germinal, potencialmente aquellos con otras alteraciones en los genes de reparación del daño del ADN", dijo Meric-Bernstam.
Una limitación del estudio es que los investigadores utilizaron un número limitado de modelos PDX y los hallazgos deben validarse en un panel más grande de PDX, dijo Meric-Bernstam.
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Materiales proporcionados por Asociación Americana para la Investigación del Cáncer . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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