Investigadores del Instituto Wistar han descubierto que la combinación de inhibidores de PARP, recientemente aprobados para el tratamiento del cáncer de ovario mutante BRCA, con otro inhibidor de molécula pequeña fue eficaz para tratar el cáncer de ovario sin mutaciones genéticas BRCA1 y BRCA2. Este estudio fue publicado en línea en Informes de celda .
El cáncer de ovario es la neoplasia ginecológica más letal y las opciones terapéuticas siguen siendo limitadas. Las mutaciones en los genes BRCA1 y BRCA2, que funcionan en la reparación del daño del ADN y en el mantenimiento de la estabilidad del material genético, son comunes y tienen un papel causal enel desarrollo de este tipo de cáncer. Las células con un defecto en estos genes tienen proteínas BRCA no funcionales y no pueden reparar adecuadamente el daño en el ADN. Como resultado, es más probable que desarrollen más alteraciones genéticas que pueden conducir al cáncer.
"Al bloquear a otro miembro de la vía de reparación del ADN, los inhibidores de PARP son una estrategia efectiva para matar las células cancerosas mutantes de BRCA y recientemente han sido aprobados para el tratamiento del cáncer de ovario, pero la forma de expandir sus utilidades en cánceres con dominio de BRCA se mantuvopara ser explorado ", dijo Rugang Zhang, Ph.D., subdirector del Centro de Cáncer del Instituto Wistar, profesor y líder del coprograma del Programa de Expresión y Regulación Genética." Identificamos una estrategia efectiva para sensibilizar los cánceres de ovario que dominan el BRCAa los inhibidores de PARP y extender su eficacia clínica a un grupo más grande de pacientes ".
Investigaciones anteriores han demostrado que, en ausencia de mutaciones BRCA, la inhibición simultánea de otras proteínas reparadoras de ADN, como WEE y TOPBP1, puede sensibilizar las células cancerosas a los inhibidores de PARP. Zhang y sus colegas descubrieron que bloquear la actividad del regulador transcripcional BRD4con un inhibidor de molécula pequeña redujo la expresión de las proteínas de reparación del ADN, incluidos WEE y TOPBP1. Es importante destacar que esto dio como resultado una mayor sensibilidad de las células de cáncer de ovario con dominio de BRCA a un inhibidor de PARP, ya que la combinación de ambos inhibidores fue capaz de inducir la muerte celular.
Mecánicamente, la inhibición de BRD4, que pertenece a la familia de proteínas BET, permitió que las células con daño en el ADN causado por el inhibidor de PARP procedieran a la división celular sin reparar el daño, lo que resultó en la muerte celular por un fenómeno llamado catástrofe mitótica.
El equipo probó la combinación de inhibidores de PARP y BET in vivo en un modelo de ratón de cáncer de ovario con BRCA1 y BRCA2 normales. Si bien ninguno de los dos inhibidores solo tuvo un efecto sobre el crecimiento tumoral, la combinación de los dos resultó en una reducción significativade la carga tumoral sin ninguna toxicidad manifiesta.
"El uso combinado de estos inhibidores se puede aplicar potencialmente a un amplio espectro de tumores malignos independientemente del estado mutacional de los genes BRCA", dijo Sergey Karakashev, Ph.D., coautor del estudio e investigador postdoctoral en elZhang Lab. "Por lo tanto, anticipamos que nuestro trabajo tendrá aplicaciones de largo alcance en el desarrollo de nuevas terapias combinadas contra el cáncer".
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Materiales proporcionado por El Instituto Wistar . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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