Los científicos han determinado características inesperadas de una proteína clave relacionada con el control de la presión arterial y el crecimiento nervioso, el control del dolor y la regeneración del tejido cardíaco. Los hallazgos, publicados el 5 de abril en línea en la revista Naturaleza , abre puertas a posibles nuevas terapias para controlar las enfermedades cardiovasculares y el dolor.
La proteína, llamada AT2, es uno de un grupo de receptores que interactúan con la hormona angiotensina II, que regula la presión arterial. Las proteínas receptoras de angiotensina II son factores importantes en diabetes, hipertensión, ataque cardíaco e insuficiencia cardíaca congestiva y accidente cerebrovascular.
AT2 también es miembro de una superfamilia de proteínas llamadas receptores acoplados a proteínas G o GPCR. Estas proteínas receptoras atraviesan la membrana celular, respondiendo a diferentes estímulos fuera de la célula nutrientes, hormonas e incluso luz y luego desencadenando respuestasdentro de la celda.
Debido a que son activos en muchos procesos fisiológicos tanto en estados sanos como en enfermedades, los GPCR como el AT2 son objetivos farmacológicos importantes.
Profundizando en el misterio
Si bien los investigadores han sido conscientes de los efectos fisiológicos de AT2, la forma en que actúa sigue siendo un misterio.
"La actividad de AT2 se ha observado a nivel de órganos y organismos, pero no se comprende cómo funciona a nivel molecular", dijo Vadim Cherezov, profesor de química, ciencias biológicas y física y astronomía en el Colegio de Letras Dornsife de la USC, Artes y Ciencias.
Eso se debe en parte a que AT2 no se comporta como otros GPCR, según Cherezov y Vsevolod Katritch, profesor asistente de ciencias biológicas y química en USC Dornsife. Ambos científicos también son miembros del Instituto Bridge en el Centro Michelson de Biociencia Convergente USC.
"AT2 no funciona a través de vías de señalización canónica para GPCR", dijo Katritch. "No activa una proteína G y no funciona a través de arrestinas".
En la mayoría de los casos, las proteínas G y un grupo de proteínas llamadas arrestinas interactúan con una hendidura que se abre en el lado intracelular de los GPCR tras la activación. Cuando un estímulo activa el GPCR desde el exterior de la célula, el GPCR activa una proteína G o arrestinadentro de la célula, que luego transmite la señal a otras proteínas en la célula, y así sucesivamente, en algo similar a un juego de "teléfono" molecular
AT2, sin embargo, funciona a través de algunos otros mecanismos actualmente desconocidos para transmitir las señales a la célula.
Para comprender mejor AT2, Cherezov, Katritch y otros científicos del Bridge Institute colaboraron con investigadores del Stanford Linear Accelerator Center SLAC, la Universidad Estatal de Arizona y Merck & Co. para aclarar su estructura.
El equipo unió dos moléculas diferentes a AT2 como parte del proceso. La primera molécula se adhirió solo a AT2. La segunda unió tanto a AT2 como a su pariente cercano, AT1.
Los científicos utilizaron luego la cristalografía de rayos X en una potente fuente de láser de rayos X de electrones libres XFEL para determinar la estructura de AT2. La instalación SLAC, que alberga el primer XFEL duro del mundo conocido como la Fuente de Luz Coherente Linac LCLS, fue clave para descubrir estos nuevos hallazgos.
"Este tipo de medición de temperatura ambiente en objetivos de proteínas de membrana interesantes es algo para lo que LCLS es muy adecuado para realizar", dijo el científico del personal de SLAC Mark Hunter. "Las proteínas de membrana siguen siendo objetivos esquivos para estudios estructurales de alta resolución, y los investigadores puedenPasar muchos años tratando de obtener cristales que estén bien ordenados y sean lo suficientemente grandes como para usarlos en fuentes de luz convencionales ".
Resultados sorprendentes
Los resultados de la cristalografía de rayos X produjeron un trío de sorpresas.
Primero, aunque las dos moléculas de unión fueron diseñadas para inhibir y neutralizar el AT2, los investigadores encontraron que ambas parecían hacer lo contrario.
"Estas moléculas se derivaron de los bloqueadores del receptor AT1; por lo tanto, fue inesperado encontrar que transforman el receptor AT2 en un estado activo", dijo Cherezov.
Los investigadores también vieron que una sección helicoidal de la proteína AT2 bloqueaba el sitio donde normalmente interactúan las proteínas G y las arrestinas.
En la mayoría de los GPCR, este colgajo de proteína, conocido como hélice VIII, se encuentra a lo largo de la superficie interna de la membrana celular. "Pero en AT2, está abajo, bloqueando físicamente la proteína G y el sitio de unión a la arrestina", dijo Cherezov ".Eso puede explicar por qué nadie pudo detectar la señalización a través de proteínas G o arrestinas al estudiar AT2 ".
Finalmente, la estructura cristalina reveló diferencias previamente desconocidas entre los sitios donde las moléculas pequeñas, como las drogas, se unen a AT2 y AT1.
"La idea siempre fue que los receptores que están estrechamente relacionados y se activan por el mismo péptido señal deberían tener bolsas de unión similares, por lo que la mayoría de los esfuerzos de descubrimiento de fármacos para AT2 se centraron en el mismo andamiaje químico que funcionaba anteriormente para AT1", dijo Katritch."Las sorprendentes diferencias entre los bolsillos de ligando AT2 y AT1 que vemos ahora nos ayudarán a tener un nuevo comienzo en el diseño de moléculas más pequeñas, más similares a las drogas, que se adapten al receptor AT2, lo que podría establecer el proceso de descubrimiento de drogas en una situación diferentedirección."
primer paso para terapias dirigidas
Si bien señaló que se necesita más investigación, Cherezov dijo que el descubrimiento actual es un primer paso importante tanto para una mejor comprensión de GPCR atípicos similares como para posibles nuevas terapias.
"La estructura nos da la primera pista de lo que está sucediendo a nivel molecular", dijo. "Necesitamos estudiar más para comprender realmente con qué otras proteínas interactúa y cómo AT2 propaga señales en la célula".
explicó que "esta información podría usarse para diseñar medicamentos selectivos que se dirijan específicamente a AT2 y no a AT1 u otros GPCR", explicó. Eso puede ser una buena noticia para los pacientes que enfrentan condiciones crónicas como enfermedades cardiovasculares, diabetes y dolor.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad del Sur de California . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :