Los factores de transcripción, las pequeñas proteínas que activan o desactivan los genes en el núcleo de las células, se consideran objetivos moleculares inalcanzables para los medicamentos que intentan tratar afecciones médicas. Superando este desafío, los investigadores del Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati descubrieron un pequeño compuesto molecular quebloquea con éxito un factor de transcripción y su actividad proinflamatoria e hipermucosa en el asma.
En un estudio publicado en línea el 18 de abril por Señalización científica , los científicos prueban un nuevo compuesto que llaman RCM-1. La sustancia inhibe el factor de transcripción FOXM1 y una larga cadena aguas abajo de procesos proinflamatorios que alimenta en las vías respiratorias asmáticas. Muestran que el tratamiento con RMC-1 previene la sobreproducción de mucosas generadorascélulas caliciformes en los pulmones de ratones con asma y en cultivos de células de las vías respiratorias humanas.
Investigadores dicen que con su compuesto como un nuevo candidato terapéutico para personas con asma severa y otras enfermedades crónicas de las vías respiratorias, su descubrimiento podría conducir a futuros ensayos clínicos para el asma, la fibrosis quística y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica EPOC.son enfermedades pulmonares graves asociadas con un aumento de la inflamación y una hipersecreción mucosa.
"Los objetivos tradicionales para las drogas son los receptores en las superficies celulares, que son fáciles de alcanzar. Los factores de transcripción están dentro de los núcleos celulares y son difíciles de alcanzar", dijo Vladimir Kalinichenko, MD, PhD, investigador principal del estudio y miembro de la División dePulmonary Biology. "RCM-1 evita que FOXM1 ingrese al núcleo celular activando maquinaria celular llamada proteasomas que degradan el factor de transcripción. Esto fue muy eficiente para reducir la inflamación pulmonar y la producción de células caliciformes generadoras de mucosa en nuestras pruebas".
Se necesitan mejores tratamientos
Kalinichenko dijo que la investigación está impulsada por la necesidad de desarrollar tratamientos más efectivos para personas con asma severa y otras dolencias pulmonares debilitantes como la EPOC. El tratamiento clínico actual para el asma se enfoca en reducir la inflamación pulmonar y de las vías respiratorias desencadenada por alérgenos, como los ácaros del polvo doméstico, moho, etc. Los agentes terapéuticos capaces de afectar directamente las redes reguladoras de genes que desencadenan la inflamación y las células caliciformes productoras de mucosa podrían ser más eficientes para desacelerar o detener la progresión de la enfermedad.
Aprovechando la investigación en curso de su laboratorio sobre FOXM1, que también juega un papel clave en el cáncer de pulmón, el equipo de Kalinichenko identificó el compuesto RCM-1 durante una pantalla de imagen biológica de 50,000 compuestos pequeños almacenados en la Universidad de Cincinnati.Genome Research Center. Los científicos buscaron específicamente compuestos que se enfocaran en FOXM1 e inhibieran su activación de moléculas proinflamatorias aguas abajo que conducen a la sobreproducción de células caliciformes generadoras de mucosa.
Prueba de laboratorio exitosa
El equipo de investigación luego probó RMC-1 en células epiteliales de las vías respiratorias humanas cultivadas y modelos de asma en ratones mediante inyección en las cavidades peritoneales de los animales. Los ratones se sensibilizaron con alérgenos de ácaros del polvo doméstico o se trataron con una molécula proinflamatoriallamado interleucina 13 IL-13, que induce la producción de mucosa en las enfermedades de las vías respiratorias.
Las imágenes microscópicas muestran que RMC-1 evitó que FOXM1 ingrese al núcleo en células epiteliales de las vías respiratorias humanas cultivadas y en las vías respiratorias sensibilizadas con alérgenos de ratón. También disminuyó la hiperreactividad de las vías respiratorias al alérgeno, redujo la inflamación pulmonar y mejoró la función pulmonar en ratones sensibilizadospara albergar los alérgenos de los ácaros del polvo. FOXM1 también evitó que IL-13 causara la expansión de las células caliciformes en ratones que recibieron la molécula proinflamatoria por vía intranasal.
Traduciendo la ciencia
Antes de que la identificación del equipo de investigación de RMC-1 pudiera conducir a ensayos clínicos, Kalinichenko dijo que los investigadores primero necesitarán probar RCM-1 en modelos animales más sofisticados de enfermedades respiratorias. Esto ayudará a abordar problemas relacionados con la dosificación, la toxicidad,métodos óptimos de administración terapéutica, etc.
En su trabajo futuro, los investigadores también quieren refinar la estructura química de RCM-1 para hacerlo más eficiente y mejorar el método de administración terapéutica. Esto incluye ver si el compuesto puede empaquetarse en nanopartículas para inyección intravenosa.Los investigadores han solicitado una patente sobre RCM-1, trabajando a través del Centro de Comercialización de Tecnología para Niños de Cincinnati.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro médico del Hospital de Niños de Cincinnati . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :