La medicina regenerativa que utiliza células madre pluripotentes humanas para desarrollar tejido trasplantable fuera del cuerpo promete tratar una variedad de trastornos intratables, como la diabetes y la enfermedad de Parkinson.
Sin embargo, un equipo de investigación del Harvard Stem Cell Institute HSCI, la Harvard Medical School HMS y el Stanley Center for Psychiatric Research en el Broad Institute of MIT and Harvard descubrió que a medida que crecen las líneas de células madre en un laboratorioEn general, a menudo adquieren mutaciones en el gen TP53 p53, un importante supresor tumoral responsable de controlar el crecimiento y la división celular.
Su investigación sugiere que las tecnologías de secuenciación genética deberían usarse para detectar células mutadas en cultivos de células madre, de modo que los cultivos con células mutadas puedan excluirse de los experimentos científicos y las terapias clínicas. Si no se emplean tales métodos, podría conducir a un aumento de las célulasriesgo de cáncer en quienes reciben trasplantes.
El artículo, publicado en línea en la revista Naturaleza el 26 de abril llega en el momento justo, dijeron los investigadores, ya que los tratamientos experimentales con células madre pluripotentes humanas están aumentando en todo el país.
"Nuestros resultados subrayan la necesidad de que el campo de la medicina regenerativa proceda con cuidado", dijo el autor corresponsal del estudio Kevin Eggan, miembro principal de la facultad de HSCI y director de biología de células madre del Centro Stanley. Laboratorio de Eggan enEl Departamento de Células Madre y Biología Regenerativa de la Universidad de Harvard utiliza células madre humanas para estudiar los mecanismos de los trastornos cerebrales, incluida la esclerosis lateral amiotrófica, la discapacidad intelectual y la esquizofrenia.
La investigación, dijo el equipo, no debe desalentar la búsqueda de tratamientos experimentales, sino que debe ser atendida como una llamada para examinar rigurosamente todas las líneas celulares en busca de mutaciones en varias etapas de desarrollo, así como inmediatamente antes del trasplante.
"Nuestros resultados indican que se debe implementar una serie adicional de controles de calidad durante la producción de células madre y su uso posterior en el desarrollo de terapias", dijo Eggan. "Afortunadamente, estos controles genéticos se pueden realizar fácilmente con precisión, sensibilidad,y métodos de secuenciación cada vez más económicos "
Con células madre humanas, los investigadores pueden recrear tejido humano en el laboratorio. Esto les permite estudiar los mecanismos por los cuales ciertos genes pueden predisponer a un individuo a una enfermedad en particular. Eggan ha estado trabajando con Steve McCarroll, profesor asociado de genética en HarvardEscuela de Medicina y director de genética en el Centro Stanley, para estudiar cómo los genes dan forma a la biología de las neuronas, que pueden derivarse de estas células madre.
El laboratorio de McCarroll descubrió recientemente una condición precancerosa común en la cual una célula madre sanguínea en el cuerpo adquiere una mutación pro-crecimiento y luego supera las células madre normales de una persona, convirtiéndose en el generador dominante de sus células sanguíneas. Personas en quienes estola condición que ha aparecido tiene 12 veces más probabilidades de desarrollar cáncer de sangre más adelante en la vida. Los autores principales del estudio, Florian Merkle y Sulagna Ghosh, colaboraron con Eggan y McCarroll para evaluar si las células madre cultivadas en laboratorio podrían ser vulnerables a un proceso análogo.
"Las células en el laboratorio, como las células en el cuerpo, adquieren mutaciones todo el tiempo", dijo McCarroll, coautor correspondiente. "Las mutaciones en la mayoría de los genes tienen poco impacto en el tejido más grande o en la línea celular. Pero las células con un pro-la mutación del crecimiento puede competir con otras células, volverse muy numerosa y 'hacerse cargo' de un tejido. Descubrimos que este proceso de selección clonal, la base de la formación de cáncer en el cuerpo, también ocurre de manera rutinaria en los laboratorios ".
Para encontrar mutaciones adquiridas, los investigadores realizaron análisis genéticos en 140 líneas de células madre, 26 de las cuales fueron desarrolladas con fines terapéuticos utilizando Good Manufacturing Practices, un estándar de control de calidad establecido por agencias reguladoras en varios países. Los 114 restantes se enumeraron enel registro NIH de células madre pluripotentes humanas.
"Si bien esperábamos encontrar algunas mutaciones en las líneas de células madre, nos sorprendió descubrir que alrededor del cinco por ciento de las líneas de células madre que analizamos habían adquirido mutaciones en un gen supresor de tumores llamado p53", dijo Merkle.
Apodado el "guardián del genoma", p53 controla el crecimiento celular y la muerte celular. Las personas que heredan las mutaciones de p53 desarrollan un trastorno raro llamado Síndrome de Li-Fraumeni, que confiere un riesgo cercano al 100 por ciento de desarrollar cáncer en una amplia gama de tejidostipos
Las mutaciones específicas que los investigadores observaron son mutaciones "dominantes negativas", lo que significa que, cuando están presentes incluso en una copia de P53, pueden comprometer la función de la proteína normal, cuyos componentes están hechos de ambas copias de genes.las mismas mutaciones negativas dominantes se encuentran entre las mutaciones más comúnmente observadas en los cánceres humanos.
"Estas mutaciones precisas son muy familiares para los científicos del cáncer. Se encuentran entre las peores mutaciones de P53", dijo Sulagna Ghosh, coautora principal del estudio.
Los investigadores realizaron un sofisticado conjunto de análisis de ADN para descartar la posibilidad de que estas mutaciones hubieran sido heredadas en lugar de adquiridas a medida que las células crecían en el laboratorio. En experimentos posteriores, los científicos de Harvard descubrieron que las células mutantes p53 superaron y no superaroncélulas mutantes en la placa de laboratorio. En otras palabras, un cultivo con un millón de células sanas y una célula mutante p53, dijo Eggan, podría convertirse rápidamente en un cultivo de solo células mutantes
"El espectro de tejidos en riesgo de transformación al albergar una mutación p53 incluye muchos de los que nos gustaría reparar con medicina regenerativa usando células madre pluripotentes humanas", dijo Eggan. Esos órganos incluyen el páncreas, el cerebro y la sangre, hueso, piel, hígado y pulmones.
Sin embargo, Eggan y McCarroll enfatizaron que ahora que se ha encontrado este fenómeno, las pruebas económicas de secuenciación de genes permitirán a los investigadores identificar y eliminar de la línea de producción cultivos celulares con mutaciones preocupantes que podrían resultar peligrosas después del trasplante.
Los investigadores señalan en su artículo que los enfoques de detección para identificar estas mutaciones de p53 y otras que confieren riesgo de cáncer ya existen y se utilizan en el diagnóstico del cáncer. De hecho, en un ensayo clínico en curso que está trasplantando células derivadas de células madre pluripotentes inducidasiPSCs, la secuenciación de genes se utiliza para garantizar que los productos celulares trasplantados estén libres de mutaciones peligrosas.
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Materiales proporcionados por Universidad de Harvard . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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