Las bacterias en el microbioma intestinal impulsan la formación de malformaciones cavernosas cerebrales MCP, grupos de vasos sanguíneos dilatados y de paredes delgadas en el cerebro que pueden causar derrames cerebrales y convulsiones, según una nueva investigación publicada esta semana en Naturaleza por investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania.
Dirigido por Mark Kahn, MD, profesor de Medicina Cardiovascular, la investigación del equipo sugiere que alterar el microbioma en pacientes con CCM puede ser una terapia efectiva para esta enfermedad cerebrovascular. La enfermedad CCM, que ocurre en aproximadamente una de cada 100 a 200 personas,puede presentarse en dos formas. Una es esporádica, representa el 80 por ciento de los casos, y es más frecuente en personas mayores. El 20 por ciento restante son casos familiares heredados. En 2016, el laboratorio de Kahn descubrió el mecanismo molecular en las células endoteliales que subyacela formación de MCP. En la corriente Naturaleza estudio, el equipo descubrió que esta vía molecular es activada por TLR4, un receptor de la molécula bacteriana lipopolisacárido LPS. La activación de TLR4 en las células endoteliales cerebrales por LPS aceleró enormemente la formación de CCM. Por el contrario, si TLR4 se eliminó de las células endotelialesgenéticamente, o si los ratones fueron tratados con medicamentos que bloquean la función TLR4, se evita la formación de CCM.
Dado que TLR4 responde principalmente al LPS de bacterias Gram negativas, Alan Tang, un estudiante de doctorado en doctorado en el laboratorio de Kahn, propuso que las bacterias del microbioma intestinal del animal pueden impulsar la formación de CCM. Para probar esta teoría, examinó la formación de CCM enratones alojados en condiciones libres de gérmenes en colaboración con el Hospital de Niños de Filadelfia a través de la Instalación Principal del Programa de Microbiomas PennCHOP o tratados con antibióticos para reducir la cantidad de bacterias que viven en el intestino. En ambos casos, la formación de CCM se redujo drásticamente, demostrando un papel clave para las bacterias en la patología de la enfermedad CCM.
El equipo luego buscó evidencia de que la señalización bacteriana LPS-TLR4 también podría apoyar la formación de CCM en pacientes humanos. Trabajaron con investigadores de la Universidad de Nuevo México UNM y la Universidad de California, San Francisco UCSF que han estudiado varioscien pacientes que portan una mutación idéntica en un gen CCM pero muestran un curso de enfermedad muy variable.
"Algunos de estos pacientes experimentan un accidente cerebrovascular severo a la edad de dos años y otros no tienen síntomas durante su vida", dijo Kahn. "¿Qué hace que el resultado de la enfermedad sea tan variable?"
Trabajando con el equipo de UNM y UCSF, descubrieron que las variaciones genéticas que aumentan la cantidad de TLR4 que se produce están asociadas con un mayor número de lesiones de CCM, lo que sugiere que el papel clave para la señalización de LPS-TLR4 identificado en ratones también está presenteInhumanos.
Estos estudios identifican un vínculo directo inesperado entre el microbioma y una enfermedad cerebrovascular común. "Esto sugiere que los tratamientos diseñados para bloquear la señalización de TLR4 o alterar el microbioma pueden usarse para tratar esta enfermedad", dijo Kahn.
Estos estudios fueron apoyados en parte por los Institutos Nacionales de Salud R01HL094326, P01NS092521 y una Beca de Premio al Piloto y Factibilidad del Programa de Microbioma PennCHOP.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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